La gripe española acabó con la vida de 50 millones de personas

El año 1918 será recordado no sólo por el fin de la I Guerra Mundial sino también por el año de inicio de la pandemia gripal más devastadora de la que tenemos conocimiento. No hay consenso en cuanto al número de fallecidos, pero se habla de entre 20 y 50 millones de personas (e incluso más según algunos autores). El patrón de mortalidad era diferente del de la gripe estacional, en este caso afectó también y con mucha gravedad a personas entre los 20-40 años. En muchos casos el infectado fallecía con rapidez después de padecer fiebre y dificultad respiratoria, lo que provocaba hipoxia y la consiguiente cianosis, hemorragias pulmonares y sangrado nasal.

Pandemias gripales ha habido muchas en la historia de la Humanidad con diversos nombres para la infección debido al desconocimiento del agente causal (bronquitis catarral, influenza y finalmente gripe). Las más recientes con anterioridad a 1918 fueron las de 1847 y 1889 y posteriormente las de 1957 y 1968.

Cabe destacar que en 2003 y 2004 hubo varios brotes de gripe aviar (AH5N1) que afectaron a millones de aves. La alarma saltó cuando se produjeron casos de transmisión a personas con un alta letalidad. Afortunadamente el virus no adquirió la capacidad de transmitirse entre humanos y por tanto no hubo pandemia, pero la amenaza persiste.

En 2009 se produjo una pandemia por una cepa AH1N1 que con los primeros casos en Méjico produjo gran preocupación porque la mortalidad fue elevada. Consiguió extenderse por todo el planeta pero sus consecuencias estuvieron por debajo de las habituales en una gripe estacional, con la peculiaridad de que afectó más que ésta a niños y jóvenes. Esto fue debido probablemente  a que las personas de mayor edad ya habían estado expuestas a virus de similares características en su juventud. De todos modos afectó a unos 200 millones de personas y produjo más de 20.000 muertos.

Volvamos a 1918, desde el mes de mayo se habían contabilizado casos en España mientras que en el resto de países, muchos de ellos en guerra, se aplicaba la censura para no minar la moral de la población y de las tropas. La situación de neutralidad de España hizo que una desconocida infección gripal hasta la fecha recibiera el nombre de gripe española, aunque en realidad se tratara de una pandemia. España cargó una vez más con un “sambenito” pero esta vez injustamente.

Hay diversas hipótesis para explicar el origen de la pandemia pero los primeros casos descritos acontecieron en una instalación militar de Kansas en el mes de marzo de 1918, dos meses antes que en España, aunque es muy difícil establecer el origen con exactitud. Hay diversas hipótesis que lo sitúan en diferentes localizaciones:

• Al parecer, muy cerca del frente de guerra al norte de Francia se describieron unos casos de bronquitis purulenta que se caracterizaba por la aparición de un tono azulado en el rostro debido a la insuficiencia respiratoria y un encharcamiento de los pulmones.
• La segunda sitúa el origen en un condado de Kansas que más tarde produciría los casos en la base militar.
• La tercera sitúa el origen en China, en la provincia de Shanxi.

Incluso hay alguna más pero independientemente de cuál fuera el foco primario, la infección se propagó muy rápidamente por todo el mundo en tres oleadas, de las cuales la segunda que fue la del otoño de 1918 en el hemisferio norte fue la más devastadora.

Normalmente una infección va perdiendo virulencia mientras gana en capacidad de transmisión. Es el objetivo de la selección natural porque el fin del agente infeccioso no es matar al huésped sino replicarse e infectar al máximo posible de individuos.

¿Entonces por qué fue tan mortal? Las claves fueron las condiciones que se daban en el frente pues los soldados vivían hacinados en las trincheras, estresados, pasando frío, mal alimentados, pero seguro que había otras razones inherentes a la naturaleza del virus.

Algunos médicos tuvieron la feliz idea de conservar tejidos de fallecidos por la gripe con el fin de que un futuro se pudiera investigar con ellos, pero desgraciadamente no resultaron útiles por las técnicas de conservación de las que se disponía entonces. Afortunadamente se pudieron encontrar virus razonablemente conservados en un cadáver que permaneció congelado en el permafrost en un pueblo de Alaska. Esto ha permitido la secuenciación genética del virus para estudiar si existen marcadores que puedan predecir la virulencia de otros virus potencialmente pandémicos.

“Lo ideal sería conseguir una vacuna basada en proteínas estables para que la protección inducida fuera a más largo plazo sin necesidad de cambiar la vacuna anualmente. Esto sería una gran ventaja también en caso de nueva pandemia”

Hay que tener en cuenta que la desmovilización de las tropas al finalizar la guerra contribuyó a la expansión de la infección, pero pensemos que hablamos de 1918, los soldados regresaban a sus hogares en tren o en barco. Imaginemos lo que podría ocurrir en la actualidad con la rapidez del transporte del que disponemos. Un solo pasajero de avión puede llevar la infección de un extremo a otro del planeta en tan solo 24 horas.

En lo que realmente estamos en mejor situación ahora es en los sistemas de vigilancia que serían capaces de alertarnos en tan solo unas horas, ganando así un tiempo precioso para actuar y en que disponemos de antivirales y planes de contingencia.

En la actualidad usamos vacunas específicas para cepas concretas en función de dos proteínas de la cubierta del virus (hemaglutinina y neuraminidasa) que sufren continuas mutaciones. Lo ideal sería conseguir una vacuna basada en proteínas estables para que la protección inducida fuera a más largo plazo sin necesidad de cambiar la vacuna anualmente. Esto sería una gran ventaja también en caso de nueva pandemia.

La pregunta es si estamos bien preparados para cuando esto suceda, porque no hay duda de que ocurrirá. Con la tecnología actual, la primera onda habría que combatirla con otros medios, por ejemplo antivirales porque la vacuna tardaría unos meses en producirse y no habría cantidades suficientes al principio por lo que sería necesario priorizar los grupos a quien administrarla.

Pero hay algo que dificulta el objetivo de la vacuna universal: “el imprinting”. La primera infección gripal a la que se expone un individuo le confiere una memoria a esta respuesta y las sucesivas a otras cepas suelen ser más débiles.

Los individuos que tenían entre 20-30 años en 1918 fueron los más vulnerables. La primera cepa a la que estuvieron expuestos fue casi con toda seguridad la responsable de la pandemia de 1890, AH3N8. El imprinting debilitó su respuesta a la cepa AH1N1 que fue la de 1918.

Por el contrario, los individuos mayores estuvieron en contacto con varias cepas anteriormente que contenían la H1 o la N1. El imprinting les hizo más resistentes la cepa AH1N1.

Comprender mejor este fenómeno es clave para afrontar una próxima pandemia y también para desarrollar una vacuna universal.

Aunque las epidemias de gripe estacional se producen todos los inviernos, de vez en cuando se producen pandemias de gripe provocadas por un virus que tiene un reservorio animal y que al principio es incapaz de transmitirse entre humanos pero que a través de mutaciones adaptativas adquiere esa capacidad. Si además como ocurre en algunas zonas del planeta, la población vive en estrecho contacto con las aves y otros animales domésticos como el cerdo, en éste se producen intercambios genéticos entre distintos virus (aviar, porcino y humano). De este modo si aparece un virus resultante nuevo con capacidad de transmitirse entre humanos y que una generación completa no haya tenido contacto con ninguno parecido, la pandemia está servida. Aunque la gripe siempre es imprevisible. Luego, todo dependerá de la gravedad de los síntomas que produzca, podríamos estar ante una pandemia de AH1N1 como la del 2009 o como la del 1918, también AH1N1 con consecuencias muy distintas.

Un dato curioso es que las cepas que suelen afectar a las personas son de tipo A y tipo B. Las A tienen un reservorio animal y las B son exclusivamente humanas. Esto hace que potencialmente los linajes B sean erradicables, pero para ello deben cumplirse otras dos condiciones: tener vacunas eficaces y alcanzar altas coberturas de vacunación. De momento en las coberturas es donde más podemos incidir.

Necesitamos prepararnos para combatir la próxima pandemia y para ello, entre otras medidas, disponer de una vacuna en el menor tiempo posible es fundamental. Con la tecnología actual se tarda unos tres meses en la producción biológica del preparado y alguno más en los ensayos de seguridad e inmunogenicidad. Pero claro, cuando una pandemia está causando estragos ese tiempo es una eternidad.

Hay una gran esperanza: entre otras las vacunas de ARN mensajero (ARNm).

El ARNm es el ácido ribonucleico que transfiere la información genética procedente del ADN (ácido desoxirribonucleico) del núcleo celular a un ribosoma en el citoplasma. Es decir, es el propietario de la información necesaria procedente del núcleo para ordenar los aminoácidos que formarán la proteína que se sintetizará en el ribosoma. Se trata de un ácido nucleico monocatenario, al contrario del ADN.

En las células eucariotas los ARNm son monocistrónicos, es decir, la información que contienen sólo sirve para sintetizar una proteína. En la actualidad sabemos que algunos de ellos son capaces de codificar más de una, como así ocurre en las células procariotas.

Existen ya varias vacunas candidatas basadas en esta tecnología. Una de ellas es una vacuna antigripal que no utiliza la hemaglutinina directamente como es el caso de las vacunas propagadas en huevos o en cultivos celulares, sino que utiliza ARNm que codifica la síntesis de esa proteína en concreto.

Los ARNm una vez en el interior de las células dendríticas (que forman parte del sistema inmune) comienzan la síntesis de la proteína que codifican. Esto supone varias ventajas, por un lado la proteína viral que pretendemos usar como antígeno es una copia fidedigna y por otro la respuesta inmune es muy potente debido a la capacidad que tienen las células dendríticas ya que éstas son mucho más eficaces que otras células inmunitarias en iniciar una respuesta específica ante la entrada de un patógeno.

Otra vacuna en la que se ha usado esta tecnología es la del virus Zika.

“En la actualidad usamos vacunas específicas para cepas concretas en función de dos proteínas de la cubierta del virus (hemaglutinina y neuraminidasa) que sufren continuas mutaciones”.

En 2017 ya se informó de cierta protección obtenida en animales con una inyección de vacuna.

Los ARNm usados para tal fin deben ser modificados para que el sistema inmune no los identifique como ajenos ya que en ese caso desencadenarían una reacción inmune que bloquearía el efecto deseado. Además se envuelven en nanopartículas de lípidos para facilitar su llegada a las células diana. La nanopartícula entra en la célula y luego libera este ARNm haciendo éste copias de sí mismo y sintetizando proteínas que son los antígenos.

Hay otras muchas vacunas que se están investigando como son vacunas contra el virus del Ébola, el Toxoplasma gondii etc.

Además de para este fin, también se está usando esta tecnología para crear vacunas contra el cáncer por su capacidad para entrenar al sistema inmunitario a reconocer y destruir los tumores.

Las vacunas “tradicionales” precisan de tiempos muy largos de producción, en cambio con este método se podría disponer de ellas en mucho menos tiempo.

Mientras que con los antígenos producidos por el mismo microbio en ocasiones se obtienen respuestas inmunitarias no muy potentes y obliga a usar adyuvante para potenciar su efecto, en este caso se solventaría este inconveniente.

La ventaja que suponen es que inducen a las células anfitrionas a producir muchas copias de las proteínas que codifican, lo que provoca una reacción inmunitaria más fuerte que si las proteínas fueran suministradas por sí solas. Otro punto fuerte sería que este tipo de vacunas requeriría de menos requisitos regulatorios que las de virus inactivados o atenuados dado que el producto base sería un ácido nucleico.

Las vacunas de ARNm tienen una gran ventaja sobre las de ADN y es que éstas tienen que superar dos membranas: celular y nuclear. Además inducen una doble respuesta celular B y T. Cada vez estamos más cerca de hacer realidad el vaticinio de Craig Venter: “En el futuro descargaremos las vacunas de internet”