Un nobel contra el cáncer

“El reconocimiento del Instituto Karolinska de los trabajos desarrollados por el estadounidense James Allison y el japonés Tasuku Honjo, con el Nobel de Medicina de este año premian con celeridad el hallazgo de la terapia contra el cáncer por la inhibición de la regulación inmune negativa. Estos descubrimientos se han traducido ya en la práctica clínica con fármacos que estimulan el sistema inmunitario para atacar a las células cancerosas”.

Casi de forma paralela, el inmunólogo James P. Allison empezó a trabajar en su laboratorio de la Universidad de California en Berkeley, al inicio de la década de los noventa del siglo pasado, en una proteína conocida, la CTLA-4. Se trata de un receptor proteico que, funcionando como un punto de control inmunitario (immune checkpoint), disminuye las respuestas inmunitarias. Así, Allison se apercibió del potencial farmacológico que significaría liberar de ese freno a las células inmunitarias para enfrentarse al cáncer. En Japón, en su laboratorio de Kioto, el oncólogo Tasuku Honjo descubrió la proteína PD-1 que, como explican los científicos, se expresa en la superficie de las células T (linfocitos). Esta proteína también funciona como un freno del sistema inmune, pero con diferente mecanismo de acción de la CTLA-4. Como matizó el comunicado oficial del Instituto Karolinska, “Allison y Honjo han demostrado cómo diferentes estrategias de inhibición de los frenos en el sistema inmunitario pueden ser usadas en el tratamiento del cáncer. Estos hallazgos fundamentales de los dos laureados constituyen un hito en nuestra lucha contra el cáncer”. Seis años más joven que su colega japonés, el profesor Allison, de 70 años, trabaja como investigador en el Centro de Cáncer MD Anderson de Houston, en EE. UU.

Como recuerda el profesor Francisco Zaragozá, catedrático de Farmacología de la Universidad de Alcalá, a BIOTECH MAGAZINE, “Los fármacos biotecnológicos constituyen la punta de lanza en la innovación de la terapéutica farmacológica y, aunque pueden ser de naturaleza química muy diversa, hoy en día la mayor parte de estos productos lo constituyen las proteínas o, en general, moléculas con un importante componente peptídico”. En este sentido, subraya que “Las nuevas generaciones de fármacos biológicos son moléculas de anticuerpos de origen recombinante que han revolucionado el tratamiento de multitud de enfermedades. Estos tratamientos están basados en la observación de la correlación que existe entre una de estas patologías y la sobreexpresión de algún mediador celular, algún factor epidérmico, etc. Empíricamente – dice- se trata de encontrar un anticuerpo monoclonal que actúe frente al producto sobreexpresado; en algunos casos, la respuesta es positiva y así comienza el largo proceso de obtención del posible medicamento”.

El profesor Zaragozá, en un artículo publicado en BIOTECH MAGAZINE en el número de julio-agosto de 2015, explicaba que “las células tumorales desarrollan mecanismos de evasión a las respuestas del sistema inmune, capaces de permitir su supervivencia y crecimiento. “En los últimos años –destacaba- se ha avanzado mucho en la comprensión de estos mecanismos y esto ha permitido el desarrollo de nuevos fármacos que, utilizando la compleja red celular del sistema inmune, se dirigen específicamente y destruyen las células cancerosas. Las últimas investigaciones se han centrado principalmente en el descubrimiento de antígenos tumorales que podrían conferir especificidad a las células inmunes para detectar y destruir las células cancerosas, así como sobre los mecanismos que conducen a mejorar la actividad de las células inmunes efectoras”.

Como se sabe, las células tumorales expresan antígenos que pueden ser reconocidos eficientemente por el sistema inmune. “Sin embargo –matiza el profesor Zaragozá- los tumores generan un microambiente mediante la liberación de factores solubles y expresión de moléculas de superficie que inhiben la función de células T. Existen, por tanto, diferentes vías inhibitorias sobreexpresadas en el microambiente tumoral y capaces de aumentar la respuesta citotóxica de las células T contra antígenos tumorales. Entre ellas se encuentra el receptor inhibitorio PD-1 (programmed death receptor) expresado por el linfocito T ante la presencia continuada de antígenos, y que le hace inhibir su actividad cuando se une al ligando PDL-1. Este ligando se expresa sobre todo en tejido inflamado, pero la célula tumoral también es capaz de expresar PDL-1 y por tanto, de inactivar al linfocito T. El resultado es que el linfocito T no ataca a la célula tumoral y el tumor prolifera sin desatarse una respuesta del sistema inmune”.

El profesor Zaragozá, como se habrá dado cuenta el lector, ya en 2015 se refería, aunque sin nombrarlo, a las investigaciones del ahora Nobel Tasuku Honjo. Y detallaba que “la estrategia antitumoral consiste, por tanto, en bloquear las señales inhibitorias sobre el sistema inmune producidas por el tumor. Así, el bloqueo del receptor PD-1 representa un importante mecanismo para favorecer la estimulación de las células T y potenciar la respuesta contra las células tumorales.

CÉLULAS ASESINAS

A las 48 horas de conocerse los nombres de los nuevos premios Nobel de Medicina, Alicja Copik, investigadora oncológica en la Facultad de Medicina de la Universidad estadounidense de Florida Central describía en “OncoImmunology” una innovadora forma de hacer que la inmunoterapia sea viable para miles de pacientes, gracias a la utilización de las células asesinas naturales (Natural Killer).

Para que un tumor maligno sobreviva, los cánceres pueden colocar una molécula de esta proteína en sus células. La molécula le transmite al sistema inmune del organismo «Soy una de tus propias células, así que no me comas», comentó la doctora Copik en la explicación de su estudio. En pacientes con PDL-1, los nuevos medicamentos de inmunoterapia usan un anticuerpo que bloquea la protección de esta molécula, permitiendo que el sistema inmune del cuerpo acabe con el cáncer.

Estos fármacos, aprobados por la FDA en primer lugar hace ya varios años, han sido eficaces incluso en cánceres metastásicos y en lograr remisiones de larga duración, pero únicamente y hasta el momento en aquellos pacientes cuyos tumores dan positivos en PDL-1.

El objetivo del estudio de la doctora Copik era conseguir que las terapias basadas en PDL-1 fueran efectivas para más pacientes. Así, en laboratorio descubrió que las células NK, estimuladas con las nanopartículas desarrolladas por su equipo, atacan el tumor y lo inducen a presentar PDL-1, una molécula que los nuevos fármacos pueden atacar.

Recordemos que las células NK son parte del sistema de defensa del organismo y actúan como un ejército de choque para protegernos de agentes nocivos como los virus. Esta investigadora ha conseguido una forma de hacer que las células naturales asesinas sean aún más potentes, estimulándolas con nanopartículas que las multiplican y aumenten su capacidad de acción. Su tecnología ha sido autorizada y, de momento, se utiliza en ensayos clínicos como una terapia para combatir la leucemia.

También hay que subrayar que la doctora Copik descubrió que sus células NK cambian la composición celular de los tumores, especialmente las defensas moleculares que el cáncer utiliza para protegerse del sistema inmune. Otros estudios de equipos de investigadores distintos han demostrado que las células NK, una vez dentro del tumor, “reclutan” a otras células inmunitarias para combatir las células cancerosas.

En este orden de cosas hay que mencionar también al equipo de investigadores y clínicos españoles del Instituto de Oncología de Barcelona, dirigidos por Joaquín Arribas que, como detallan en “Science Translational Medicine”, han conseguido que con inmunoterapia se ataquen únicamente a las células tumorales de un tipo de carcinoma de mama, en pacientes que no respondían a otros tratamientos. Concretamente han demostrado la eficacia de un compuesto (p95HER2-TCB) que se encarga de guiar a los linfocitos (células T) hasta la célula cancerosa a través de una proteína determinada.