Alcohol e inflamaciA?n

El alcohol puede daA�ar directamente las cA�lulas del hA�gado. Pero ahora, investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de California en San Diego, Estados Unidos, han encontrado evidencia de que el alcohol tambiA�n es perjudicial para el hA�gado por una segunda razA?n: permite a las bacterias intestinales migrar hacia el A?rgano, promoviendo la enfermedad hepA?tica inducida por el alcohol.

«El alcohol parece afectar a la capacidad del cuerpo para mantener los microbios bajo control – explica Bernd Schnabl, profesor GastroenterologA�a en la Escuela de Medicina de la Universidad de California San Diego–. Cuando esas barreras se descomponen, bacterias que normalmente no colonizan el hA�gado terminan allA� y ahora hemos encontrado que esta migraciA?n bacteriana promueve la hepatopatA�a alcohA?lica. Estrategias para restaurar las defensas del organismo pueden ayudarnos a tratar la enfermedad»

El profesor Schnabl y su equipo, que realizaron su estudio en ratones y en muestras de laboratorio, encontraron previamente que el consumo crA?nico de alcohol se asocia con niveles mA?s bajos de lectinas intestinales REG3G, que son antimicrobianos de origen natural, tal y como se detalla en un artA�culo sobre su nueva investigaciA?n publicado en ‘Cell Host & Microbe’.

En su estudio actual, los investigadores descubrieron que la deficiencia de REG3G promueve la progresiA?n de la enfermedad hepA?tica inducida por el alcohol. Los ratones modificados genA�ticamente para carecer de REG3G y alimentados con alcohol durante ocho semanas eran mA?s susceptibles a la migraciA?n bacteriana del intestino al hA�gado que los ratones normales que recibieron la misma cantidad de alcohol, ademA?s de que desarrollaron la enfermedad hepA?tica alcohA?lica mA?s grave que los ratones normales.

Para encontrar mA�todos para detener la ola de microbios que daA�an el hA�gado, Schnabl y equipo trataron experimentalmente impulsaron copias del gen REG3G en lA�neas celulares de revestimiento intestinal cultivadas en el laboratorio y vieron que mA?s REG3G reduce el crecimiento bacteriano. Del mismo modo, la restauraciA?n de REG3G en ratones les protegA�a de la enfermedad del hA�gado graso inducido por el alcohol, un trastorno que precede a la cirrosis en fase terminal.

PequeA�as muestras de intestino humano confirmaron algunos de los hallazgos del equipo en ratones. No sA?lo los pacientes con dependencia del alcohol tienen niveles mA?s bajos de REG3G que las personas sanas, sino que tambiA�n presentan mA?s bacterias que crecen allA�. La cirrosis hepA?tica o enfermedad hepA?tica en fase terminal, es la dA�cima causa de muerte en Estados Unidos y, aproximadamente, la mitad de estas

Una investigaciA?n del Instituto Buck, en Estados Unidos, utilizA? la mosca de la fruta ‘Drosophila’ para estudiar el origen de las metaplasias -una disfunciA?n de los tejidos– e identificar la manera de revertir o retrasarlas. Publicado tambiA�n en ‘Cell Host & Microbe’, el trabajo muestra que las inflamaciones relacionadas con la edad llevan a la metaplasia en el equivalente de la mosca al estA?mago.

Esta metaplasia gA?strica provoca cambios en la distribuciA?n regional de la microbiota, la totalidad de especies de bacterias intestinales, lo que genera patologA�as intestinales relacionadas con la edad y una vida A?til mA?s corta. Sorprendentemente, el estudio muestra que los efectos son reversibles: mediante el uso de herramientas genA�ticas para reducir la seA�alizaciA?n inflamatoria en la regiA?n gA?strica del intestino, los cientA�ficos impidieron la metaplasia, mantuvieron una poblaciA?n comensal saludable y extendieron la vida A?til de las moscas hasta en un 18 por ciento.

El envejecimiento se asocia con una amplia gama de disfunciones de los tejidos, entre las cuales estA?n las metaplasias, trastornos en los que un tipo de tejido es sustituido por otro, causando una desregulaciA?n de funciones de los tejidos regionales. Las metaplasias en el tracto gastrointestinal son enfermedades comunes que se han asociado con el cA?ncer y otras patologA�as.

El autor principal y cientA�fico de Buck Heinrich Jasper, seA�ala que los resultados tienen implicaciones para la enfermedad humana y agrega que la metaplasia es el primer paso en el desarrollo de esA?fago de Barrett, en el cual las cA�lulas del esA?fago adquieren las caracterA�sticas del estA?mago y que algunas formas de cA?ncer de colon comienzan con metaplasia.

«No entendA�amos muy bien los procesos celulares que subyacen a estas enfermedades hasta ahora –afirma Jasper–. Lo que este estudio muestra es que la inflamaciA?n crA?nica relacionada con la edad puede liderar una predisposiciA?n natural a la metaplasia. En la mosca, esta metaplasia causa un desequilibrio o disbiosis de la microbiota, resultando en patologA�as que incluyen la desregulaciA?n de cA�lulas madre a lo largo del tracto gastrointestinal».

Los investigadores vieron que la metaplasia relacionada con la edad se inicia por la activaciA?n crA?nica de una respuesta inflamatoria bien caracterizada de la vA�a de seA�alizaciA?n JAK/STAT. La activaciA?n de esta vA�a estA? implicada en la inflamaciA?n relacionada con la edad y su activaciA?n crA?nica interrumpe la composiciA?n celular normal y la actividad de la regiA?n de este insecto similar al estA?mago en el intestino medio.

Cuando se inhibiA? la seA�alizaciA?n JAK/STAT en esta regiA?n en concreto, las moscas vivieron mA?s tiempo. «Es interesante que estas moscas tambiA�n vivieron mA?s tiempo cuando las cultivaron en una condiciA?n libre de gA�rmenes –afirma Li Hongjie, estudiante graduado en el laboratorio de Jasper–. Esto indica que la actividad en la regiA?n gA?strica contribuye a la homeostasis del intestino ademA?s de su papel en el control de la microbiota intestinal».

AdemA?s de identificar la metaplasia, los investigadores caracterizaron los cambios en la microbiota mosca que siguieron a la pA�rdida de cA�lulas productoras de A?cido de cobre en la regiA?n gA?strica. Curiosamente, vieron que la regiA?n celular de cobre parece servir como un «tamiz» para controlar la distribuciA?n regional de las bacterias intestinales.

TambiA�n detectaron que la metaplasia relacionada con la edad resultA? en cambios en esta distribuciA?n y en la composiciA?n global de la microbiota comensal. Jasper considera que estos hallazgos ofrecen otra ruta potencial para futuros tratamientos.

«Tal vez sea posible prevenir o retrasar estos cambios relacionados con la edad en el intestino mediante la alteraciA?n de la composiciA?n de la microbiota», plantea, aA�adiendo una nota de advertencia de que es demasiado pronto para recomendar el uso de probiA?ticos para mitigar el impacto del envejecimiento en el tracto gastrointestinal humano.

«TodavA�a no sabemos quA� bacterias son beneficiosas y actualmente no hay manera de garantizar que las bacterias especA�ficas sobrevivan al proceso digestivo y lleguen al lugar en el intestino donde serA�an necesarias», agrega este experto.

Ahora que el equipo de Jasper ha identificado los diferentes cambios relacionados con la edad en la microbiota en todo el tracto intestinal, dice que el siguiente paso de la investigaciA?n implicarA? probar diversas intervenciones bacterianas para ver cA?mo afectan a la salud intestinal y la longevidad de los animales.

«Hacer este tipo de investigaciA?n en seres humanos requerirA�a biopsias y nadie las recomendarA�a -subraya–. SerA�a posible hacer la investigaciA?n en ratones, pero que costoso y requiere mucho tiempo. Hacer este tipo de anA?lisis especA�fico del sitio se puede lograr con bastante facilidad en el intestino de la mosca destacando el valor de la investigaciA?n bA?sica».