Avance en cardiologA�a

CientA�ficos del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC) han conseguido demostrar el papel fundamental de la ruta de respuesta a hipoxia para la correcta formaciA?n de los ventrA�culos del corazA?n. La hipoxia, o bajada en los niveles de oxA�geno, dispara una compleja respuesta de adaptaciA?n orientada a restablecer el aporte de nutrientes y oxA�geno a los tejidos. Los «elementos clave» de esta respuesta son los factores de transcripciA?n inducibles por hipoxia o HIFs, que median la activaciA?n de multitud de genes que garantizan la adaptaciA?n transitoria a la falta de oxA�geno.

La importancia de esta ruta en patologA�as como el cA?ncer y la metA?stasis tumoral estA? ampliamente demostrada, si bien su participaciA?n en contextos fisiolA?gicos ha sido menos estudiada. Los cientA�ficos, dirigidos por Silvia Martin-Puig, han descubierto la existencia de territorios metabA?licos discretos dentro del miocardio embrionario y han desvelado los mecanismos moleculares por los que la seA�alizaciA?n de HIF1 establece dicha frontera energA�tica entre distintos tipos de cardiomiocitos, regulando la maduraciA?n del mA?sculo contrA?ctil y el establecimiento del sistema de conducciA?n. El trabajo, que se publica en a�?Developmental Cella�?, describe la relevancia de esta ruta en un proceso tan esencial en la fisiologA�a animal como la formaciA?n del corazA?n, contribuyendo a esclarecer la funciA?n de la hipoxia mA?s allA? de escenarios patolA?gicos.

Los hallazgos podrA�an contribuir a esclarecer los desconocidos mecanismos moleculares que intervienen en ciertas enfermedades congA�nitas cardiacas asociadas con hipoxia o alteraciones metabA?licas, como la preeclamsia o la diabetes gestacional. AdemA?s, comenta la Dra. Martin-Puig, estos mecanismos «pueden tener interA�s clA�nico en trastornos del corazA?n adulto, como el infarto de miocardio, donde la falta de oxA�geno o isquemia, induce la activaciA?n de HIF1, que potencialmente podrA�a reprogramar el metabolismo del miocardio maduro hacia patrones embrionarios». Asimismo, continA?a la investigadora del CNIC, dichas adaptaciones metabA?licas asociadas a la activaciA?n de HIF1 «podrA�an operar en otros tipos de miocardiopatA�as en los que ya se han descrito alteraciones energA�ticas implicadas en la evoluciA?n de la enfermedad».

Hasta la fecha se pensaba que el metabolismo cardiaco se caracteriza por un programa de consumo de glucosa en etapas fetales y un cambio a un metabolismo de oxidaciA?n de A?cidos grasos, mA?s eficientes desde el punto de vista energA�tico, justo despuA�s del nacimiento coincidiendo con un aumento en la disponibilidad de oxA�geno. Ahora, las investigaciones del equipo de la Dra. Martin-Puig cuestionan este dogma, al describir la existencia de un nuevo punto de regulaciA?n metabA?lico durante la gestaciA?n asociado con el descenso en los niveles cardiacos de HIF1.

Los investigadores del CNIC describen cA?mo la distribuciA?n del factor de transcripciA?n inducible por hipoxia HIF1 en distintas zonas del corazA?n en desarrollo establece regiones o compartimentos con un determinado programa metabA?lico. «AsA�, la zona del llamado miocardio compacto, que darA? lugar al mA?sculo contrA?ctil en la etapa adulta, presenta elevados niveles de HIF1 y una firma glucolA�tica», explica IvA?n MenA�ndez-Montes, primer autor del trabajo. En cambio, aA�ade, «el miocardio de las trabA�culas, que se especializarA? para dar lugar al sistema de conducciA?n ventricular, responsable de transmitir el impulso elA�ctrico cardiaco, no expresa apenas HIF1 ni enzimas de la glucolisis y, por el contrario, presenta elevada cantidad y actividad mitocondrial respecto al miocardio compacto».

Los autores describen el mecanismo por el cual en etapas intermedias de la gestaciA?n (dA�a 14,5 en el ratA?n) estas fronteras energA�ticas se desdibujan y se produce una reducciA?n paulatina en la expresiA?n de enzimas del programa glucolA�tico y, al mismo tiempo, un aumento en la cantidad de mitocondrias activas y de genes implicados en el metabolismo de A?cidos grasos. Este cambio en el programa metabA?lico, explica la Dra. Martin-Puig, coincide con la pA�rdida de expresiA?n de HIF1 en el corazA?n.

Aunque los cientA�ficos continA?an investigando los mecanismos que regulan las fluctuaciones embrionarias en los niveles de HIF1, han podido comprobar mediante el uso de varios modelos genA�ticos, que mantener la activaciA?n de HIF1 mA?s allA? de este momento del desarrollo causa graves defectos estructurales que son incompatibles con la evoluciA?n de la gestaciA?n causando letalidad embrionaria. «AdemA?s -puntualiza la Dra. MartA�n-Puig-, la presencia sostenida de HIF1 mantiene un programa basado en el consumo de glucosa y provoca una reducciA?n dramA?tica en la cantidad y actividad de las mitocondrias cardiacas, impidiendo el cambio a un metabolismo oxidativo. Estas alteraciones en el programa metabA?lico embrionario y en la regulaciA?n de la expresiA?n de HIF1 comprometen la capacidad contrA?ctil del miocardio y reducen significativamente la funciA?n cardiaca».

En resumen, concluyen los investigadores, la adquisiciA?n progresiva de un metabolismo oxidativo en el miocardio embrionario paralela a la pA�rdida gradual de HIF1 es necesaria para la correcta maduraciA?n y contracciA?n del mA?sculo y para preservar el programa genA�tico que establece el sistema de conducciA?n cardiaco, permitiendo asA� la formaciA?n adecuada de las cA?maras ventriculares. Por tanto, el trabajo, ademA?s de contribuir a esclarecer las bases moleculares que conectan el estatus metabA?lico del miocardio con su maduraciA?n y funciA?n al describir la acciA?n directa de HIF1 en el proceso, abre «nuevas oportunidades de intervenciA?n terapA�utica» por las que la modulaciA?n de la vA�a de HIF o directamente del estado metabA?lico, podrA�a mejorar la funciA?n cardiaca en distintos escenarios de patologA�a cardiovascular.