Avance en inmunologA�a

Investigadores del Centro Nacional de BiotecnologA�a del Consejo Superior de Investigaciones CientA�ficas (CNB-CSIC) han identificado el mecanismo por el que las cA�lulas del sistema inmune encargadas de defenderse contra una infecciA?n se transforman posteriormente en cA�lulas pacA�ficas capaces de reparar el daA�o inflamatorio.

Ante una infecciA?n bacteriana el sistema inmunitario reacciona rA?pidamente activando su artillerA�a para eliminar los invasores forA?neos y los macrA?fagos son, por excelencia, los «soldados» que inician esta batalla. Pero, una vez controlada la infecciA?n, es preciso eliminar los restos de la batalla y reparar el tejido daA�ado. En ese momento, detallan los autores de este trabajo que publica ‘Journal of Clinical Investigation’, los macrA?fagos pasan de un estado activo y proinflamatorio (M1) a un estado reparador (M2) encargado de apaciguar la inflamaciA?n y de limpiar la zona.

En este trabajo, en el que han participado miembros del Hospital Universitario PrA�ncipe de Asturias y el Instituto de InvestigaciA?n del. Hospital La Paz de Madrid, han desvelado algunos de los secretos de la trasformaciA?n de los macrA?fagos de un fenotipo destructivo a cA�lulas reparadoras, un balance que resulta esencial para superar enfermedades como la sepsis, el cA?ncer o la aterosclerosis.

La clave estA? en la proteA�na p21, que promueve la reprogramaciA?n de los macrA?fagos desde M1 a M2 y ejerce su efecto sobre los macrA?fagos controlando su producciA?n de IFNbeta, una molA�cula proinflamatoria. Una nueva funciA?n independiente de sus efectos sobre la proliferaciA?n celular durante el desarrollo.

«Hasta ahora desconocA�amos el mecanismo molecular que controla este cambio en los macrA?fagos. Por primera vez hemos identificado a p21 como uno de los actores fundamentales en este proceso», explica Dimitrios Balomenos, investigador del CNB-CSIC y autor principal de un artA�culo.

El estudio se ha realizado con experimentos ‘in vitro’, en roedores y en pacientes con sepsis. En los tres casos se confirmA? que p21 actA?a como un freno de la inflamaciA?n que controla la excesiva activaciA?n de los macrA?fagos M1.

La sepsis es una respuesta inflamatoria generalizada que se produce como consecuencia de una infecciA?n masiva y sistA�mica por bacterias patA?genas y provoca millones de muertes en los hospitales de paA�ses desarrollados. Este sA�ndrome no es causado por los microorganismos invasores sino por productos tA?xicos que liberan los macrA?fagos M1 hiperactivados del paciente.

Si la hiperinflamaciA?n persiste, esta tormenta de factores tA?xicos puede llevar a un choque sA�ptico y el fallecimiento del paciente. Sin embargo, en muchos casos, la respuesta proinflamatoria M1 conduce una reprogramaciA?n de las cA�lulas hacia M2.

El equilibrio entre las respuestas M1 y M2 se rompe y el paciente evoluciona hacia un estado de inmunosupresiA?n. Y aunque esta reprogramaciA?n de los macrA?fagos previene el choque sA�ptico, incrementa el riesgo de una infecciA?n secundaria que tambiA�n conducirA�a a la muerte del paciente.

«La mayorA�a de fallecimientos ocurren en esta segunda etapa: el sistema inmune estA? deprimido y no puede enfrentarse a la infecciA?n, que se extiende rA?pidamente. Es como si la respuesta a una gran invasiA?n dejara al paciente indefenso y vulnerable a un segundo ataque», ha explicado Balomenos.

De acuerdo con las conclusiones del estudio, los macrA?fagos de pacientes de sepsis analizados en el trabajo expresaban altos niveles de p21 lo que provocaba bajos niveles de IFN-beta y un perfil inmunosuprimido.

«Nuestros resultados indican que p21 es un regulador de este equilibrio. Esto abre vA�as para el diseA�o de nuevos tratamientos contra la sepsis», indica el investigador.AdemA?s, los autores del estudio aseguran que sus conclusiones tambiA�n pueden aplicarse a otras enfermedades en las que interesa regular al alza o a la baja la actividad del sistema inmunitario. Algunos ejemplos serA�an el cA?ncer donde use desearA�a una fuerte respuesta M1, y por otro lado la aterosclerosis, o enfermedades autoinmunes donde se impulsarA�a la respuesta M2.