Avances en cA?ncer de mama

Una de las primeras pistas que los patA?logos buscan en el tejido de una paciente de cA?ncer de mama reciA�n diagnosticada es el receptor de estrA?geno, una proteA�na nuclear que convierte los mensajes hormonales en el torrente sanguA�neo en instrucciones para la cA�lula sobre cA?mo comportarse. TambiA�n buscan la presencia de receptores de progesterona, principalmente para confirmar que el receptor de estrA?geno estA? activo.

En ‘Science Advances’, investigadores actualizan radicalmente el significado del receptor de progesterona. En concreto, muestran que expuestas a estrA?genos y progestinas, estas proteA�nas interactA?an con diferentes conjuntos de sitios en los cromosomas de la cA�lula de uniA?n, con el receptor de progesterona alterando dramA?ticamente cA?mo los receptores de estrA?genos interactA?an con el ADN de la cA�lula.

«En el A?ltimo par de aA�os, los investigadores han afinado con la amplia y no reconocida previamente comunicaciA?n cruzada entre los receptores de progesterona y estrA?geno», afirma el autor del estudio, Geoffrey Greene, profesor y presidente del Departamento Ben May para la InvestigaciA?n del CA?ncer de la Universidad de Chicago, en Estados Unidos. «Ahora sabemos que esta relaciA?n se puede entender mejor y ser potencialmente explotada», afirma.

«Esta observaciA?n es importante -agrega– debido a que mA?s de dos tercios de los cA?nceres de mama contienen tanto receptores de estrA?geno como de progesterona». Estudios anteriores de muchos laboratorios, entre ellos uno de la Universidad de Cambridge [Reino Unido], han mostrado que cuando se expone a la hormona sexual femenina primaria, estradiol, al receptor de estrA?geno se activan los genes que fomentan el crecimiento y la divisiA?n de las cA�lulas tumorales.

«En esta configuraciA?n, las cA�lulas cancerosas crecen mA?s rA?pido –subraya Greene–. Se dividen mA?s rA?pidamente y viven mA?s tiempo, lo que ayuda que el cA?ncer de mama progrese a un estado mA?s avanzado». «Nuestro estudio, asA� como el del grupo de Cambridge, mostraron que cuando se aA�ade progesterona o una progestina, cambia el paisaje en el nA?cleo. Esto abre toda una nueva serie de sitios de uniA?n para el receptor de estrA?geno que entonces funcionan en conjunto con el receptor de progesterona», agrega. Esta combinaciA?n inhibe la proliferaciA?n celular, la supervivencia celular y vA�as implicadas en la metA?stasis.

«Nuestros datos sugieren ademA?s que, a pesar de la tendencia histA?rica hacia los efectos de los estrA?genos sobre el receptor de estrA?geno, es el receptor de progesterona el que dominantemente controla la actividad del receptor de estrA?geno cuando ambos receptores estA?n presentes y activados», resume.

En el artA�culo, Greene; el autor principal Hari Singhal, ahora investigador post-doctoral en la Universidad de Harvard, Estados Unidos, y colegas dieron un paso mA?s. Sobre la base del uso bien establecido de tamoxifeno, un antagonista de los estrA?genos, para el tratamiento de mujeres con cA?ncer de mama con receptores de estrA?geno positivos, se decidiA? inhibir la actividad de ambos receptores con antagonistas para ver si habrA�a un beneficio adicional de combinar dos fA?rmacos selectivos de los receptores.

Mediante el uso de un modelo de cA?ncer humano ER +/PR + bien establecido (T47D) implantado en ratones inmunocomprometidos, probaron su teorA�a en cuatro grupos de ratones. Un grupo recibiA? un placebo; otro tamoxifeno; un tercero fue tratado con un antagonista de receptor de progesterona, un fA?rmaco experimental conocido como CDB4124 (‘Telapristona’) y el cuarto con tamoxifeno mA?s CDB4124 para bloquear simultA?neamente tanto los receptores de estrA?geno como de progesterona.

Las cA�lulas tumorales en los ratones tratados con placebo crecieron rA?pidamente, a aproximadamente el 200 por ciento de su tamaA�o original en siete semanas, y el tamoxifeno, el antagonista de los estrA?genos, impidiA? el crecimiento de los tumores, pero no hizo que se redujeran. CDB4124, el antagonista de progestA?geno, en un principio hizo que los tumores retrocedieran, pero despuA�s de 35 dA�as, los tumores comenzaron a crecer de nuevo; de forma que a las siete semanas eran un 50 por ciento mA?s grande que su tamaA�o original.

Cabe destacar que la combinaciA?n de tamoxifeno y CDB4124 provocA? la reducciA?n del tamaA�o de los tumores. «Se observA? una regresiA?n completa prA?cticamente en un subgrupo de ratones», dice Singhal. Para el dA�a 60, el volumen medio de los tumores en los ratones tratados con tamoxifeno mA?s CDB4124 fue un 70 por ciento menor que los tumores originales. a�?Estos hallazgos –seA�alan los autores– hacen hincapiA� en el valor clA�nico de la evaluaciA?n tanto de los receptores de progesterona como la expresiA?n del receptor de estrA?geno en las muestras de cA?ncer de mama». El receptor de progesterona no es sA?lo un «modulador esencial de los genes regulados por el receptor de estrA?geno», sino que tambiA�n contribuye de manera significativa al «valor pronA?stico de los receptores de estrA?geno en los cA?nceres de mama ER +/PR +».