Avances en Parkinson

Los neurocientA�ficos saben desde hace tiempo que la enfermedad de Parkinson y otras sinucleinopatA�as estA?n relacionadas con mal plegamiento de la proteA�na alfa-sinucleA�na en las neuronas, pero estA? menos claro es cA?mo este error se relaciona con el creciente nA?mero de genes implicados en esta enfermedad a travA�s del anA?lisis de la genA�tica humana. En dos estudios publicados en ‘Cell Systems’, investigadores afiliados al Instituto Whitehead y al Instituto de TecnologA�a de Massachusetts explican cA?mo utilizaron una serie de nuevos mA�todos biolA?gicos y computacionales para arrojar luz sobre esta cuestiA?n.

El primer paso fue crear dos maneras de mapear sistemA?ticamente la huella de la alfa-sinucleA�na dentro de las cA�lulas vivas. «En el primer artA�culo, utilizamos potentes e imparciales herramientas genA�ticas en la simple cA�lula de levadura de panadero para identificar 332 genes que impactan en la toxicidad de la alfa-sinucleA�na», explica el primer autor y coautor de ambos trabajos, Vikram Khurana, ahora investigador en el Instituto de CA�lulas Madre de la Universidad de Harvard, en Estados Unidos. «Entre ellos, se conocen mA?ltiples genes que predisponen a las personas a la enfermedad de Parkinson, por lo que demostramos que varias formas genA�ticas de Parkinson estA?n directamente relacionadas con la alfa-sinucleA�na y que los efectos de la alfa-sinucleA�na se han conservado a lo largo de un billA?n de aA�os de evoluciA?n desde la levadura a los hombres», apunta Khurana, excientA�fico visitante en el Instituto Whitehead.

«En el segundo artA�culo, creamos un mapa espacial de la alfa-sinucleA�na, catalogando todas las proteA�nas en las neuronas vivas que estaban en estrecha proximidad con la proteA�na», detalla el codirector de los trabajos junto a Khurana, Chee Yeun Chung, excientA�fico senior del Instituto Whitehead. «La cartografA�a se logrA? sin perturbar el entorno nativo de la neurona, marcando alfa-sinucleA�na con una enzima -APEX– que permitiA? a las proteA�nas a menos de 10 nanA?metros de distancia de la sinucleA�na ser marcadas con una huella digital rastreable. Como resultado, pudimos visualizar por primera vez la ubicaciA?n de la proteA�na, a escala minuciosa, en condiciones fisiolA?gicas en una cA�lula cerebral intacta», destaca Chung, quien ahora es cofundador cientA�fico y director asociado de Yumanity Therapeutics en Cambridge, Reino Unido.

Sorprendentemente, los mapas derivados de estos dos procesos estaban estrechamente relacionados y convergieron en los mismos genes y procesos celulares de Parkinson. En una cA�lula de levadura o en una neurona, la alfa-sinucleA�na interferA�a directamente en la tasa de producciA?n de proteA�nas en la cA�lula y el transporte de proteA�nas entre compartimentos celulares. «Resulta que los mecanismos de toxicidad de la proteA�na mal plegada estA?n estrechamente relacionados con las proteA�nas con las que interactA?a directamente y estas interacciones pueden explicar las conexiones entre los diferentes factores de riesgo genA�tico de Parkinson», explica Khurana, tambiA�n investigador principal del Centro Ann Romney para Enfermedades NeurolA?gicas en el ‘Brigham and Women’s Hospital’.

Por A?ltimo, los autores abordaron dos grandes retos para cualquier estudio que genere grandes conjuntos de datos de genes individuales y proteA�nas en organismos modelo como la levadura: cA?mo ensamblar los datos en mapas coherentes y cA?mo integrar la informaciA?n entre especies, en este caso la levadura y la humana. «En primer lugar, tuvimos que encontrar mA�todos mucho mejores para encontrar homA?logos humanos de los genes de levadura y luego tuvimos que organizar el conjunto humanizado de genes de una manera significativa», explica otro de los autores, el biA?logo computacional Jian Peng, excientA�fico visitante en el Instituto Whitehead e investigador postdoctoral en el MIT y ahora profesor asistente de Ciencias de la ComputaciA?n en la Universidad de Illinois, Urbana-Champaign, Estados Unidos.

«El resultado fue TransposeNet, un nuevo conjunto de herramientas computacionales que usan algoritmos de aprendizaje de mA?quinas para visualizar patrones y redes de interacciA?n basadas en genes que estA?n altamente conservados desde la levadura a los seres humanos y luego hace predicciones sobre los genes adicionales que forman parte de la respuesta a la toxicidad de la alfa-sinucleina en los seres humanos», explica. Este anA?lisis produjo redes que definieron cA?mo la alfa-sinucleA�na estA? relacionada con otros genes de Parkinson a travA�s de vA�as moleculares bien definidas. «Ahora tenemos un sistema para ver cA?mo los genes aparentemente no relacionados se unen para generar el Parkinson y cA?mo estA?n vinculados con la proteA�na que se pliega mal en esta enfermedad», resume Khurana. Para confirmar su trabajo, los investigadores generaron neuronas de pacientes de Parkinson con diferentes formas genA�ticas de la enfermedad y mostraron que los mapas moleculares creados a partir de sus anA?lisis les permitieron identificar las anomalA�as compartidas entre estas distintas formas de Parkinson.

Antes de esto, no habA�a una conexiA?n molecular evidente entre los genes implicados en estas variedades de enfermedad de Parkinson. «Creemos que estos mA�todos podrA�an allanar el camino para el desarrollo de tratamientos especA�ficos para los pacientes en el futuro», observa Khurana.