Bioingeniería tisular

Antes de que la ciencia pueda bio-diseA�ar A?rganos humanos en un laboratorio para uso terapA�utico, quedan dos obstA?culos por superar: garantizar la estabilidad genA�tica, para que los A?rganos no tengan riesgo de crecimiento tumoral, y producir tejidos orgA?nicos de suficiente volumen y tamaA�o para un trasplante viable en las personas.

CientA�ficos del Centro Infantil de Cincinnati para CA�lulas Madre y Medicina Organoide, en Estados Unidos, y la Universidad de la Ciudad de Yokohama (YCU, por sus siglas en inglA�s), en JapA?n, informan en ‘Stem Cell Reports’ que han logrado ambos objetivos con un nuevo mA�todo de producciA?n de tejidos intestinales y hepA?ticos de bioingenierA�a.

Los cientA�ficos utilizaron por primera vez un proceso de manipulaciA?n genA�tica y bioquA�mica de mA?ltiples pasos que incluA�a los genes FGF, TGF y WNT, que transformaron cA�lulas madre pluripotentes inducidas (iPS) humanas en cA�lulas progenitoras endodA�rmicas del intestino posterior (PGEC) positivas para CDX2.

El protocolo estA? diseA�ado para imitar el desarrollo embrionario natural y CDX2 es un marcador molecular que se encuentra en los tejidos intestinales, segA?n el investigador principal del estudio, Takanori Takebe, mA�dico de del Centro Infantil de Cincinnati y YCU.

Aunque los PGEC se encuentran todavA�a en una etapa de desarrollo embrionario, ya estA?n programados para formar el tracto gastrointestinal (GI). Sin embargo, en este punto, no estA?n especA�ficamente en la cola genA�ticamente para formar estA?mago, hA�gado o intestino. Entonces, estos expertos utilizaron series adicionales de manipulaciones genA�ticas y bioquA�micas progresivas, indicando a las PGEC que formaran intestino posterior humano y organoides hepA?ticos.

«En comparaciA?n con los organoides gastrointestinales y el hA�gado generado directamente a partir de cA�lulas madre pluripotentes inducidas, la generaciA?n de PGEC dio lugar a la formaciA?n robusta y genA�ticamente estable de diferentes tipos de tejidos gastrointestinales, sin causar tumores benignos llamados teratomas», dice el primer autor Ran-Ran Zhang, investigador en el Centro Infantil de Cincinnati. «Nuestros datos tambiA�n muestran organoides hepA?ticos cultivados a partir de PGECs y trasplantados en ratones inmunodeficientes con enfermedad hepA?tica que crecieron, funcionaron bien y evitaron la insuficiencia hepA?tica», detalla.

Los datos del estudio indican que alrededor del 20 por ciento de los ratones que no recibieron trasplantes de organoides hepA?ticos sobrevivieron durante 30 dA�as, en comparaciA?n con aproximadamente el 60 por ciento de los animales que recibieron trasplantes.

Las cA�lulas madre pluripotentes inducidas (iPS) comienzan como cA�lulas adultas, como cA�lulas cutA?neas maduras. Se reprograman genA�ticamente y bioquA�micamente para que actA?en como cA�lulas madre embrionarias. Las cA�lulas iPS tienen el potencial de convertirse en cualquier tipo de cA�lula en el cuerpo humano, lo que las convierte en una herramienta de investigaciA?n indispensable para estudiar las enfermedades humanas y los tejidos humanos cultivados en el laboratorio de sistemas de A?rganos especA�ficos, como el tracto gastrointestinal.

Pero las cA�lulas iPS y los tejidos de A?rganos cultivados directamente a partir de ellos son propensos a las variaciones genA�ticas y la inestabilidad cromosA?mica, lo que brinda la posibilidad de formaciA?n de tumores. Este obstA?culo para usar tejidos de A?rganos cultivados directamente a partir de cA�lulas iPS para aplicaciones requiere un enfoque diferente, segA?n Takebe y sus coautores.

Se han generado organoides humanos en estudios anteriores con cA�lulas progenitoras, como los progenitores del endodermo del intestino posterior generados en este estudio. Los datos de investigaciA?n indican que las cA�lulas progenitoras son genA�ticamente mA?s estables que las cA�lulas iPS. Pero estudios previos de bioingenierA�a a partir de cA�lulas progenitoras incluyeron el uso de subproductos animales (reactivos y otras sustancias), lo que hace que los organoides resultantes sean inseguros para el uso terapA�utico en las personas, segA?n los investigadores.

En este nuevo trabajo, los investigadores evitaron el uso de subproductos animales a lo largo de todo el proceso de bioingenierA�a. Esto incluye la programaciA?n inicial de las cA�lulas iPS y luego su posterior puesta en la cola para convertirse en cA�lulas del endodermo intestinal posterior.

Las tecnologA�as actuales de bioingenierA�a pueden hacer crecer de manera segura los tejidos del hA�gado humano para modelar y estudiar la progresiA?n de patologA�as especA�ficas, como la enfermedad del hA�gado graso, y evaluar los fA?rmacos que pueden tratarlas.

Pero para los organoides hepA?ticos generados en laboratorio y otros organoides gastrointestinales como el intestino, la viabilidad terapA�utica en los pacientes requiere que el tejido sea altamente reproducible y capaz de crecer lo suficientemente grande. TambiA�n deben funcionar suficientemente bien para tratar o curar afecciones mA�dicas.

La cantidad de tejidos organoides hepA?ticos derivados de PEGC en este estudio fue suficiente para el trasplante en ratA?n, ademA?s de demostrar la capacidad de producir cA�lulas hepA?ticas altamente funcionales que permitieron a los mini-hA�gados filtrar las toxinas del cuerpo, el papel principal del A?rgano. Esto se demuestra en parte por la tasa de supervivencia significativamente mejorada de los ratones de laboratorio trasplantados con los organoides hepA?ticos. Los organoides derivados de PEGEC tambiA�n exhibieron un amplio potencial de expansiA?n y elongaciA?n.