Cableado neuronal

CientA�ficos de la Universidad de Columbia, en Nueva York, Estados Unidos, han identificado un gen que permite que las neuronas que liberan serotonina –un neurotransmisor que regula el estado de A?nimo y las emociones– difundan uniformemente sus ramas en todo el cerebro. Sin este gen, estas ramas neuronales se enredan, lo que lleva a la distribuciA?n al azar de la serotonina y signos de depresiA?n en los ratones.

Estas observaciones arrojan luz sobre que la precisiA?n del cableado neuronal es fundamental para la salud global del cerebro, al tiempo que revelan una nueva A?rea prometedora de enfoque para estudiar los trastornos psiquiA?tricos asociados con el desequilibrio de la serotonina, como la depresiA?n, el trastorno bipolar, la esquizofrenia y el autismo, segA?n se informa en un artA�culo sobre dos trabajos publicados en ‘Science’.

«Al seA�alar los genes que guA�an la organizaciA?n de las neuronas, podemos trazar una lA�nea entre los cambios en esos genes y las deficiencias celulares, circuitales y de comportamiento que pueden ocurrir como resultado», explica el investigador principal, Tom Maniatis, del Instituto Mortimer B. Zuckerman de Conducta Cerebral de la Mente de Columbia y profesor y presidente del Departamento de BioquA�mica y BiofA�sica Molecular en el Centro MA�dico de la Universidad de Columbia.

La investigaciA?n es el resultado de esfuerzos paralelos realizados por el doctor Maniatis, su laboratorio y colaboradores en Columbia para entender cA?mo las neuronas individuales del cerebro se «ven» y cA?mo cada uno de sus cientos, o incluso miles, de brazos serpentean por el cerebro sin enredarse en el camino.

CientA�ficos de la Universidad de Columbia, en Nueva York, Estados Unidos, han identificado un gen que permite que las neuronas que liberan serotonina difundan uniformemente sus ramas en todo el cerebro

Para investigar este problema, Maniatis y su equipo se centraron en un grupo de genes llamados protocadherinas agrupadas, o Pcdhs. MA?s de una dA�cada atrA?s, el laboratorio de Maniatis descubriA? el grupo de genes humanos Pcdh y estudios posteriores de Maniatis y otros revelaron que estos genes codifican un «cA?digo de barras» de la superficie celular por el cual las neuronas individuales pueden distinguirse de otras neuronas.

Posteriormente, estudios colaborativos con los biA?logos estructurales del Instituto Zuckerman Barry Honig y Larry Shapiro revelaron el mecanismo preciso por el cual el cA?digo Pcdh se ensambla en la superficie celular y cA?mo este cA?digo es «leA�do» cuando las neuronas entran en contacto. Esto permite a las neuronas evitar los enredos al reconocer –y alejarse de– sus propias ramas, un proceso conocido como auto-evitaciA?n.

En los estudios hechos pA?blicos este jueves, Maniatis y su equipo examinaron la funciA?n de Pcdhs en el cableado de las neuronas sensoriales olfativas (que imparten un sentido del olfato) y neuronas serotoninA�rgicas (que producen y liberan serotonina). El estudio de la neurona sensorial olfativa (OSN, por sus siglas en inglA�s) revelA? que las diversas Pcdhs, trabajando juntas, producen las combinaciones necesarias de molA�culas de revestimiento celular para proporcionar a cada neurona su identidad A?nica. En ausencia de diversidad, OSNs fallan en el cableado correcto en el cerebro, y los ratones no distinguen entre diferentes olores.

El estudio de neuronas serotonA�rgicas revelA? otra funciA?n importante de Pcdhs. «El principal trabajo de estas neuronas es distribuir la serotonina uniformemente en todo el cerebro, que es responsable de mantener el equilibrio del estado de A?nimo -detalla Maniatis, quien tambiA�n es director de la Iniciativa de Medicina de PrecisiA?n de Columbia–. Para hacer esto, las neuronas ponen sus ramas en un patrA?n preciso, uniformemente espaciado –un proceso llamado mosaico axonal–, pero el mecanismo exacto que les permite hacer esto permaneciA? elusivo».

En una serie de experimentos en ratones, estos expertos identificaron un solo gen dentro del grupo de Pcdh, llamado Pcdh-alfa-c2, responsable de la capacidad de las neuronas serotoninA�rgicas de ensamblarse en un patrA?n de mosaico en todo el cerebro y asA� distribuir uniformemente la serotonina. «Nos sorprendiA? descubrir que, a diferencia de otras neuronas que muestran distintos cA?digos de barras de diversos Pcdhs, todas las neuronas serotoninA�rgicas exhibA�an una A?nica proteA�na de reconocimiento funcional –resalta Maniatis–. AsA�, las ramas axonales serotoninA�rgicas pueden reconocerse y repelerse entre sA�, llevando a su espaciamiento uniforme».

«Hemos encontrado que la eliminaciA?n de la Pcdh-alfa-c2 hizo que las ramas de nueronas serotoninA�rgicas se enredaran y agruparan juntas -aA�ade Maniatis–. La serotonina fue liberada, pero no se distribuyA? uniformemente en todo el cerebro». El silenciamiento de Pcdh-alfa-c2 tambiA�n llevA? a sorprendentes cambios de comportamiento en ratones: desesperaciA?n conductual (menor deseo de escapar) y mayor recuerdo del miedo (aumento de la paralizaciA?n cuando se asustan), ambos signos clA?sicos indicativos de depresiA?n.

«El desequilibrio de la serotonina ha estado ligado a una variedad de trastornos psiquiA?tricos, incluyendo la depresiA?n, el trastorno bipolar y la esquizofrenia, pero la mayorA�a de los estudios se centran en problemas con la producciA?n o absorciA?n de la serotonina, no en problemas con el cerebro. Las anomalA�as de cableado son claramente un nuevo lugar donde mirar», afirma Maniatis.