Cambios epigenA�ticos

CientA�ficos del Centro de CA?ncer Johns Hopkins Kimmel, en Estados Unidos, tienen evidencia preliminar en las cA�lulas humanas de las vA�as respiratorias desarrolladas en laboratorio de que una forma condensada de humo de cigarrillo desencadena los llamados cambios epigenA�ticos en las cA�lulas consistentes con los primeros pasos hacia el desarrollo del cA?ncer de pulmA?n.Los procesos epigenA�ticos son esencialmente interruptores que controlan los niveles potencialmente heredables de un gen de la producciA?n de proteA�nas, pero sin implicar cambios en la estructura subyacente del ADN de un gen. Un ejemplo de este cambio epigenA�tico es la metilaciA?n, cuando las cA�lulas aA�aden pequeA�os grupos quA�micos metilo a una regiA?n inicial de la secuencia de ADN de un gen, silenciando a menudo la activaciA?n del gen.

«Nuestro estudio sugiere que los cambios epigenA�ticos en las cA�lulas tratadas con el humo del cigarrillo sensibilizan las cA�lulas de las vA�as respiratorias a las mutaciones genA�ticas conocidas por causar cA?ncer de pulmA?n», dice el doctor Stephen, profesor de InvestigaciA?n del CA?ncer y de OncologA�a en el Centro del CA?ncer Kimmel de Johns Hopkins, Estados Unidos. Durante dos dA�cadas, los cientA�ficos han conocido algunos de los culpables genA�ticos que impulsan el crecimiento del cA?ncer de pulmA?n, incluyendo mutaciones en un gen llamado KRAS, que estA?n presentes en un tercio de los pacientes con cA?ncer de pulmA?n relacionado con el tabaco, segA?n Baylin. Los cambios genA�ticos y epigenA�ticos tambiA�n se generan cuando las cA�lulas normales sufren estrA�s crA?nico, como la irritaciA?n repetida y la inflamaciA?n causada por dA�cadas de exposiciA?n al humo del cigarrillo y su contenido.

«Nuestro estudio sugiere que los cambios epigenA�ticos en las cA�lulas tratadas con el humo del cigarrillo sensibilizan las cA�lulas de las vA�as respiratorias a las mutaciones genA�ticas conocidas por causar cA?ncer de pulmA?n»

Baylin y la cientA�fica Johns Hopkins Michelle Vaz, primera autora en el estudio, sospecha que la interacciA?n de los cambios epigenA�ticos y genA�ticos puede ocurrir cuando las cA�lulas pulmonares normales se convierten en cA?ncer, pero, segA?n Baylin, el momento de estos cambios no se conocA�a. Para crear el efecto del humo del tabaco en las cA�lulas, Vaz, Baylin y sus colegas comenzaron sus estudios con cA�lulas bronquiales humanas, que alinean las vA�as respiratorias de los pulmones, y las cultivaron en un laboratorio. Todos los dA�as durante 15 meses, los investigadores baA�aron las cA�lulas con una forma lA�quida de humo de cigarrillo, que dicen que es comparable a fumar entre uno a dos paquetes de cigarrillos diariamente.

Los cientA�ficos registraron los cambios moleculares y genA�ticos en las cA�lulas expuestas al humo durante entre 10 y 15 meses, lo que los investigadores dicen que puede ser similar a fumar durante entre 20 y 30 aA�os, y compararon los cambios en las cA�lulas bronquiales que no habA�an estado expuestas al lA�quido de tabaco, como se detalla en un artA�culo sobre su trabajo que se publica en ‘Cancer Cell’. DespuA�s de diez dA�as de exposiciA?n al humo, los autores detectaron un aumento general en las respuestas por daA�o al ADN a las llamadas especies reactivas de oxA�geno dentro de las cA�lulas. Las especies de oxA�geno reactivo, tambiA�n llamadas radicales libres, son sustancias quA�micas que normalmente contienen oxA�geno, se sabe que se encuentran en el humo del cigarrillo y causan daA�os en el ADN de las cA�lulas.

Entre diez dA�as y tres meses, las cA�lulas expuestas al humo tuvieron un aumento de dos a cuatro veces en la cantidad de una enzima llamada EZH2, que funciona para amortiguar la expresiA?n de los genes. Baylin y otros cientA�ficos han demostrado que EZH2 y sus efectos pueden preceder a la metilaciA?n anormal del ADN en los sitios de inicio del gen.

DespuA�s de que las enzimas EZH2 se elevan, sus niveles disminuyen y luego, los cientA�ficos encuentran incrementos de entre dos a tres veces en una proteA�na llamada DNMT1, que mantiene la metilaciA?n del ADN en la ubicaciA?n de «inicio» de una variedad de genes supresores tumorales que normalmente suprimen el crecimiento celular. Cuando se silencian estos genes, se elimina una barrera que podrA�a impedir que las cA�lulas crecieran de forma incontrolable, una caracterA�stica distintiva del cA?ncer.

Un grupo de otros genes, que controlan muchos otros procesos celulares, no muestran esa metilaciA?n anormal del ADN despuA�s de la exposiciA?n al humo. Baylin dice que ciertos genes que controlan el crecimiento celular se rechazan periA?dicamente durante ciertas etapas de la vida, incluyendo la embriogA�nesis, cuando los organismos estA?n creciendo y desarrollA?ndose rA?pidamente. Estos genes normalmente pueden activarse cuando las cA�lulas necesitan detener el crecimiento y permitir que las cA�lulas maduren. La exposiciA?n crA?nica al humo del cigarrillo, como se observa en muchos cA?nceres humanos, tiende a bloquear la activaciA?n correcta de estos genes de maduraciA?n celular, apunta Baylin.

Al final de seis meses, la cantidad de enzimas EZH2 y DNMT1 se habA�a reducido en las cA�lulas expuestas al humo. Sin embargo, el impacto de las dos enzimas reguladoras de la metilaciA?n se observA? todavA�a entre los 10 y 15 meses, cuando los cientA�ficos encontraron una disminuciA?n de la expresiA?n de cientos de genes –muchos de los cuales son genes supresores de tumores clave como BMP3, SFRP2 y GATA4– en las cA�lulas expuestas al humo y un aumento de cinco o mA?s veces en la seA�alizaciA?n del oncogA�n KRAS, que se sabe que se estA? mutado en los cA?nceres de pulmA?n vinculados con el tabaco. Sin embargo, no se encontraron mutaciones en el propio gen KRAS o en los genes supresores de tumores durante el periodo de 15 meses de exposiciA?n al humo del cigarrillo. Los genes anormalmente metilados y silenciados, segA?n Baylin, habrA�an bloqueado el aumento en la seA�alizaciA?n de KRAS si los genes hubieran sido activados apropiadamente bajo condiciones libres de humo.

Los cientA�ficos tambiA�n vieron que el momento de eventos epigenA�ticos y genA�ticos puede ser clave para el desarrollo del cA?ncer de pulmA?n. Los investigadores probaron esto mediante la inserciA?n de mutaciones en el gen KRAS en el ADN de las cA�lulas expuestas al humo de cigarrillo condensado durante seis meses, asA� como los expuestos durante 15 meses. Vaz y Baylin dicen que los resultados sugieren que los cambios epigenA�ticos tempranos provocados por la exposiciA?n crA?nica al humo del cigarrillo pueden aumentar con el tiempo y hacer que las cA�lulas de las vA�as respiratorias sean cada vez mA?s sensibles a responder a las mutaciones que inician el cA?ncer.

Su anA?lisis de los datos en estudios previos realizados por el grupo del Atlas del Genoma del CA?ncer ha demostrado que los tipos de niveles de metilaciA?n anormales que encontraron son mA?s bajos en los fumadores que han dejado de fumar durante mA?s de 10 aA�os que los que no han dejado.

Puede ser posible utilizar los fA?rmacos de desmetilaciA?n, dicen, para las personas con riesgo mA?s alto que el normal de cA?ncer de pulmA?n, como las personas que han tenido cirugA�a para las formas tempranas de la enfermedad. Dichos fA?rmacos se utilizan actualmente en ensayos clA�nicos para ciertos tipos de cA?ncer y son terapia estA?ndar para un tipo de enfermedad previa a la leucemia. Los cientA�ficos advierten que su modelo, como sucede con cualquier modelo de laboratorio, puede no ser exactamente lo que ocurre en las personas durante un largo periodo fumando, pero dicen que es un primer paso en la comprensiA?n de los procesos epigenA�ticos que pueden ocurrir temprano en la transformaciA?n de las cA�lulas en el cA?ncer de pulmA?n. Tampoco saben si su modelo se aplica a las personas que fuman cigarrillos electrA?nicos u otras formas de tabaco, ya que su estudio usA? condensados que se detectan normalmente en los cigarrillos tradicionales.