Conexiones cerebrales

En experimentos con una proteA�na llamada a�?Ephexin5a�?, que parece estar elevada en las cA�lulas cerebrales de pacientes con enfermedad de Alzheimer y modelos de ratA?n de la patologA�a, investigadores de la Universidad estadounidenses Johns Hopkins, afirman que eliminarla impide que los animales desarrollen las pA�rdidas de memoria caracterA�sticas de Alzheimer. En un informe sobre los ensayos, publicados en ‘The Journal of Clinical Investigation’, los cientA�ficos explican que los resultados podrA�an eventualmente avanzar en el desarrollo de fA?rmacos que se dirigen a esta molA�cula para prevenir o tratar los sA�ntomas del trastorno. «Ephexin5 es un objetivo farmacA�utico tentador porque en adultos de otra manera sanos, hay muy poca en el cerebro», opina Gabrielle L. Sell, de la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. «Eso significa que cerrar Ephexin5 debe llevar muy pocos efectos secundarios», aA�ade. Sell trabaja con Seth S. Margolis, profesor asistente de QuA�mica BiolA?gica y Neurociencia.

Su trabajo con a�?Ephexin5a�? surgiA? de una paradoja acerca de una de las caracterA�sticas de la enfermedad de Alzheimer, el desarrollo de placas gruesas en el cerebro compuestas de una proteA�na llamada beta amiloide. La producciA?n de esta proteA�na es actualmente el foco principal de los esfuerzos para desarrollar nuevos tratamientos para el Alzheimer, explican Sell y Margolis, pero no es la cantidad de beta amiloide en los cerebros de los pacientes lo que mejor se correlaciona con la gravedad de los sA�ntomas; sino que es la pA�rdida de las llamadas sinapsis excitatorias, un tipo de estructura celular forjada entre dos cA�lulas cerebrales.

«Ephexin5 es un objetivo farmacA�utico tentador porque en adultos de otra manera sanos, hay muy poca en el cerebro»

Aunque no estA? claro cA?mo estA?n conectadas la beta amiloide y la pA�rdida de sinapsis excitatoria, investigadores de la Universidad de California, San Francisco, Estados Unidos, mostraron hace varios aA�os que los pacientes con Alzheimer tienen menos niveles cerebrales de una proteA�na llamada EphB2. Margolis y sus colegas se han centrado en Ephexin5, una proteA�na regulada por EphB2 y se cree que es responsable de inhibir el desarrollo de espinas dendrA�ticas, pequeA�as protrusiones en los extremos de las cA�lulas nerviosas que son la ubicaciA?n de la mayorA�a de las sinapsis excitatorias.

Margolis, Sell y Thomas B. Schaffer, tambiA�n del laboratorio de Margolis, investigaron primero si esta proteA�na podrA�a estar mal regulada en los modelos animales de Alzheimer y en los pacientes y descubrieron que cuando agregaron beta amiloide a cA�lulas sanas de cerebro de ratA?n que crecA�an en placas de petri, estas cA�lulas comenzaron a sobreproducir Ephexin5. AdemA?s, cuando inyectaron en cerebros de ratones sanos con beta amiloide, las cA�lulas tambiA�n comenzaron a sobreproducir Ephexin5, ambas pistas de que la proteA�na que produce las placas caracterA�sticas de Alzheimer parece activar un aumento en la producciA?n de cA�lulas cerebrales de Ephexin5 de entre 1 y 2,5 veces.

Cuando los investigadores examinaron los tejidos cerebrales preservados aislados de los pacientes de Alzheimer durante las autopsias, tambiA�n encontraron niveles altos similares de Ephexin5. AdemA?s, hallaron niveles elevados de Ephexin5 en ratones genA�ticamente modificados para sobreproducir beta amiloide y que muestran dA�ficit de memoria similar a los pacientes de Alzheimer, confirmando ademA?s que el exceso de Ephexin5 estA? asociado con esta patologA�a.

Armados con lo que llamaron esta abundancia de evidencia de que las cA�lulas cerebrales producen demasiada Ephexin5 cuando la enfermedad de Alzheimer estA? relacionada con la beta amiloide, los investigadores analizaron si la reducciA?n de Ephexin5 podrA�a prevenir los dA�ficits de Alzheimer. Utilizando tA�cnicas de ingenierA�a genA�tica para eliminar el gen que produce Ephexin5, desarrollaron modelos de la enfermedad de Alzheimer del ratA?n cuyas cA�lulas cerebrales no podA�an producir la proteA�na. Aunque los animales todavA�a desarrollaron las placas amiloide caracterA�sticas del Alzheimer, no perdieron las sinapsis excitatorias, conservando el mismo nA?mero que los animales sanos a medida que envejecA�an.

Para comprobar si esta retenciA?n de las sinapsis excitatorias a su vez afectA? el comportamiento relacionado con las tareas de memoria, los investigadores capacitaron a ratones sanos, modelos de ratones de Alzheimer y ratones con Alzheimer modificados genA�ticamente para carecer de Ephexin5 en dos tareas de aprendizaje: distinguir objetos que se habA�an movido en visitas posteriores a la misma cA?mara y otra que involucrA? la capacidad de evitar las cA?maras donde habA�an recibido previamente una pequeA�a descarga elA�ctrica.

Mientras que los ratones modelo de la enfermedad de Alzheimer tA�picos parecA�an incapaces de recordar los objetos movidos o los lugares de la desacarga, los animales de Alzheimer genA�ticamente diseA�ados para estar libres de Ephexin5, asA� como animales sanos, realizaron bien las dos tareas.

Aunque los resultados sugieren que la eliminaciA?n de Ephexin5 previene los trastornos asociados a la enfermedad de Alzheimer, los autores apuntan que no proporcionan por sA� mismos una prueba real del enfoque como tratamiento. El equipo estA? investigando actualmente si los fA?rmacos actualmente en ensayos clA�nicos para la enfermedad de Alzheimer podrA�an ejercer efectos sobre Ephexin5 y cA?mo las cA�lulas cerebrales regulan naturalmente Ephexin5.