Controlar la respuesta celular

Un equipo de cientA�ficos de Holanda y Estados Unidos han analizado hasta quA� punto los factores genA�ticos controlan la respuesta celular inmune a patA?genos en los individuos sanos. En concreto, evaluaron la respuesta de las cA�lulas inmunes a partir de 200 voluntarios sanos cuando se estimula con una lista exhaustiva de patA?genos ex vivo (fuera del cuerpo humano) y se correlacionaron estas respuestas con 4 millones de variantes genA�ticas (SNPs).

El trabajo, publicado en ‘Nature Medicine’, fue realizado por cientA�ficos del Centro MA�dico Universitario de Groningen y el ‘Radboud University Medical Centre’, ambos en PaA�ses Bajos, y la Escuela MA�dica de Harvard, en Boston, Estados Unidos. Todas las personas se encuentran a diario con patA?genos, pero no todos se defienden de la misma manera contra bacterias u hongos, por ejemplo, algunos experimentando sA�ntomas leves y otros llegando a enfermar gravemente o, incluso, morir.

«QuerA�amos descubrir cuA?ntas diferencias genA�ticas individuales determinan esta respuesta variable», afirma el doctor Vinod Kumar, profesor asistente de GenA?mica Funcional y Enfermedades Infecciosas en el Centro MA�dico Universitario de Groningen (UMCG, por sus siglas en inglA�s) y uno de los autores principales del papel.

El estudio se centrA? en el papel de las citoquinas, pequeA�os pA�ptidos utilizados por las cA�lulas inmunes como seA�ales para guiar su respuesta a un agente infeccioso. Se obtuvieron muestras de sangre de 200 participantes en el Proyecto Genoma Humano Funcional, que fue iniciado por los profesores Mihai Netea y Leo Joosten, de Radboud UMC, y la profesora Cisca Wijmenga, de UMCG. Los investigadores aislaron las cA�lulas inmunes de la sangre y se estimularon en el laboratorio con diez bacterias y hongos patA?genos diferentes. Se midieron las respuestas de ocho diferentes citoquinas despuA�s de 24 horas y/o siete dA�as. La calidad de filtrado dio como resultado 62 combinaciones diferentes.

«Hemos observado grandes diferencias en la producciA?n de citoquinas entre los individuos –explica Kumar–. Sus respuestas tambiA�n eran especA�ficas de los diferentes patA?genos». Esto sugiere que las citoquinas contribuyen a las variadas respuestas a patA?genos y que cada infecciA?n desencadena una vA�a especA�fica de respuesta a citoquinas. Estudios previos sobre las cA�lulas inmunes estimuladas habA�an mostrado poca variaciA?n entre los individuos.

El doctor Yang Li, otro autor del estudio, explica: «La clave de nuestros resultados es que se realizA? un estudio a gran escala usando muchos agentes patA?genos y midiendo diferentes citoquinas». El siguiente paso fue investigar si las respuestas estaban bajo control genA�tico y en un subgrupo de participantes, se probaron cuatro millones de polimorfismos de A?nico nucleA?tido (SNP).

Lograron identificar seis regiones genA?micas que influyen en las respuestas de las citoquinas, lo que sugiere que la producciA?n de citoquinas estA? al menos en parte determinada genA�ticamente. Uno de los ejemplos mA?s fuertes es un SNP que afecta a la expresiA?n del gen GOLM1, que se sabe que expresa fuertemente en respuesta a infecciones virales. En este caso, hay una fuerte correlaciA?n con la respuesta al hongo ‘Candida albicans’, que es responsable de miles de muertes cada aA�o.

«Cuando estaba presente una variante particular del SNP, la producciA?n de la citoquina interleuquina-6 se redujo», dice Kumar. El resultado se verificA? en una cohorte de pacientes con candidemia, un hongo que estA? presente en la sangre. La candidemia se correlacionA? fuertemente con el mismo SNP y con bajos niveles de interleuquina-6 en estos pacientes, lo que muestra que la variante genA�tcia resulta en incapacidad para eliminar el patA?geno.

«Este estudio es una verdadera prueba de concepto -afirma Li–. Hemos encontrado una gran cantidad de variaciA?n en la producciA?n de citoquinas tras la estimulaciA?n y pusimos de manifiesto que una parte importante de esta variaciA?n se explica por un componente genA�tico».

Esto abre el camino para mA?s estudios que se muevan hacia la medicina personalizada. PodrA�a ser posible encontrar marcadores genA�ticos que predicen el riesgo de infecciA?n en los individuos y la comprensiA?n de los mecanismos genA�ticos que subyacen a estas diferentes susceptibilidades podrA�a llevar a nuevos enfoques terapA�uticos.