Corrector ortogrA?fico de ADN

Abril 2015.- Un estudio, publicado en a�?Naturea�?, que ha examinado 17 millones de mutaciones en los genomas de 650 pacientes de cA?ncer concluye que las principales diferencias entre las tasas de mutaciA?n a lo largo del genoma humano estA?n causadas por la maquinaria de reparaciA?n del A?cido desoxirribonucleico (ADN). Este ingenio se centra principalmente en las partes mA?s importantes de los cromosomas, las que contienen genes clave realmente esenciales. El estudio muestra cA?mo los datos que son fruto de proyectos de secuenciaciA?n mA�dica pueden ayudar a los investigadores a responder cuestiones bA?sicas sobre cA?mo funcionan las cA�lulas.

El trabajo ha sido realizado por dos cientA�ficos de la unidad de investigaciA?n en biologA�a de sistemas EMBL-CRG en el Centro de RegulaciA?n GenA?mica. Copiar sin errores el gran libro que es nuestro genoma cada vez que una cA�lula se divide es un trabajo complicado. Por suerte, nuestras cA�lulas estA?n preparadas para revisar y reparar los errores en el ADN. Ahora, dos cientA�ficos del Centro de RegulaciA?n GenA?mica acaban de publicar un estudio que muestra que los errores generados en diferentes partes de nuestro genoma no se revisan y corrigen igual, lo que significa que algunos de nuestros genes tienen mA?s probabilidad de mutar y de contribuir a la enfermedad que otros.

Los cientA�ficos analizaron 17 millones de ‘variantes de un solo nucleA?tido’, es decir, mutaciones en las que sA?lo cambia un nucleA?tido (letra) de la secuencia del ADN en 650 tumores de diferentes tejidos en humanos. Las mutaciones estudiadas son somA?ticas, lo que significa que no son heredadas de los padres ni pueden transmitirse a los hijos sino que se acumulan en nuestro cuerpo a medida que envejecemos. Estas mutaciones somA?ticas son la principal causa de cA?ncer. Muchas de ellas son el resultado de la exposiciA?n a agentes mutA?genos como fumar tabaco o la exposiciA?n a rayos ultravioleta, otras aparecen de forma natural mediante los errores generados al copiar nuestro ADN para renovar nuestros tejidos.

Ben Lehner y su equipo ya habA�an descrito previamente que las mutaciones somA?ticas son mA?s probables en algunas partes del genoma, daA�ando genes que podrA�an causar cA?ncer. Esta variaciA?n la genera un mecanismo de reparaciA?n del ADN llamado «reparaciA?n del malapareamiento» que serA�a una especie de corrector ortogrA?fico genA?mico que ayuda a arreglar los errores en el genoma despuA�s de copiarlo. Ben Lehner y Fran Supek muestran que la eficiencia de este ‘corrector ortogrA?fico del ADN’ varA�a segA?n la regiA?n del genoma, prestando mA?s atenciA?n en algunas partes del genoma que en otras.
El trabajo presentado por Lehner y Supek arroja nueva luz sobre un proceso que hasta ahora era desconocido: A?QuA� es lo que hace que algunas partes del genoma humano sean mA?s vulnerables al daA�o? «Hemos encontrado que aquellas regiones con mA?s genes «encendidos» tienen una menor tasa de mutaciA?n. Esto no es porque sucedan menos errores en esas regiones sino porque el mecanismo que los repara es mA?s eficiente», explica Ben Lehner, jefe de grupo y profesor ICREA y AXA en predicciA?n del riesgo y enfermedades relacionadas con el envejecimiento en el Centro de RegulaciA?n GenA?mica. La maquinaria celular de reparaciA?n del ADN es extremadamente precisa cuando se copian regiones importantes que contienen genes que son clave para el funcionamiento de las cA�lulas pero trabaja de forma mA?s relajada cuando se copian regiones menos importantes. En otras palabras, parece que exista una capacidad limitada para reparar el ADN en nuestras cA�lulas por lo que su actividad se concentra donde mA?s importa.

Los investigadores del CRG tambiA�n han visto que la tasa de mutaciA?n difiere cerca de un 10% en el genoma humano de cA�lulas provenientes de diferentes tejidos. Concretamente, los tumores en el hA�gado, en la zona colorrectal y el sistema linfA?tico presentan mA?s mutaciones en algunas partes de nuestros cromosomas, mientras que los tumores de mama, ovarios y pulmA?n acumulan mA?s mutaciones en otras regiones. Los cientA�ficos han encontrado que los genes mA?s importantes y que por tanto se encuentran «encendidos» (expresados) en un tejido en particular tambiA�n muestran menos mutaciones en los tumores de ese tejido: el efecto se extiende al ADN de los alrededores. Pero, A?quA� es lo que da a los genes importantes una mayor resistencia al cA?ncer?

«La diferencia no estA? en el nA?mero de nuevas mutaciones sino en el mecanismo que mantiene esas mutaciones bajo control», comenta Fran Supek, investigador post-doctoral en el CRG y primer autor del trabajo. «Gracias al estudio de cA�lulas cancerosas, ahora sabemos mA?s sobre cA?mo se mantiene la integridad del ADN, lo cual es tambiA�n muy importante para las cA�lulas sanas», aA�ade. Los cientA�ficos observaron que una vez que el ‘corrector ortogrA?fico genA?mico’ deja de funcionar en una cA�lula, la informaciA?n empieza a descomponerse no sA?lo rA?pidamente sino que de forma equitativa en todas las partes del genoma – independientemente de si son partes importantes o no, ninguna puede ser reparada correctamente. Se conoce que este mecanismo en concreto, el sistema de «ReparaciA?n del malapareamiento», se encuentra inactivado en algunos tipos de tumores en el colon, estA?mago y A?tero produciendo un efecto multiplicador en la tasa de mutaciones en estos A?rganos.

La acumulaciA?n de cambios daA�inos en el ADN es un proceso normal que ocurre en todas las cA�lulas humanas cada vez que se dividen. Por eso, esta investigaciA?n no sA?lo contribuye de forma importante en la investigaciA?n del cA?ncer sino tambiA�n aporta nuevo conocimiento sobre el envejecimiento y las enfermedades genA�ticas.

El estudio ha analizado datos genA?micos pA?blicos que estA?n disponibles para investigaciA?n de los consorcios TCGA e ICGC y del Sanger Institute, y ha sido financiado por el Ministerio de EconomA�a y Competitividad (Plan Nacional BFU2011-26206 y Centro de Excelencia Severo Ochoa SEV-2013-0208), el Consejo Europeo de InvestigaciA?n (ERC Consolidator IR-DC 616434), la SecretarA�a de Universidades e InvestigaciA?n de la ConsejerA�a de EconomA�a y Conocimiento de la Generalitat de Catalunya, el EMBO Young Investigator Program y la ComisiA?n Europea (FP7 proyecto 4DCellFate, FP7 proyecto MAESTRA y Marie Curie Actions).