Desciframiento celular

Investigadores del Centro de RegulaciA?n GenA?mica (CRG), en Barcelona, dirigidos por Miguel Beato, en colaboraciA?n con la Universidad Pompeu Fabra, el Instituto de InvestigaciA?n BiomA�dica de Barcelona y la Universidad Rovira i Virgili de Tarragona, han identificado una nueva vA�a de generaciA?n de energA�a dentro del nA?cleo celular para la remodelaciA?n de la cromatina y la reprogramaciA?n de la expresiA?n gA�nica.

Estos investigadores tambiA�n han descubierto la funciA?n de las enzimas que participan en cada paso de este proceso y cA?mo se activan en respuesta a seA�ales de estrA�s. Sus resultados, detallados en un artA�culo publicado este viernes en ‘Science’, ayudarA?n en entender los mecanismos subyacentes de la remodelaciA?n de la cromatina, su relaciA?n con el daA�o del ADN y, por extensiA?n, con el cA?ncer.

Todas nuestras cA�lulas requieren la molA�cula pequeA�a ATP, generada en la mitocondria para aportar la energA�a necesaria para el metabolismo celular, la dinA?mica y el crecimiento. En un grado mA?s bajo y en particular en las cA�lulas cancerosas, ATP tambiA�n se puede generar en el citoplasma desde la energA�a obtenida durante la degradaciA?n de la glucosa.

Estas fuentes de ATP son suficientes para cubrir las necesidades energA�ticas de las cA�lulas en condiciones normales. Sin embargo, en respuesta a seA�ales externas que inducen estrA�s o a daA�o extenso en el ADN, las cA�lulas necesitan globalmente reprogramar su patrA?n de expresiA?n gA�nica, un proceso que requiere una amplia remodelaciA?n de la cromatina para tener acceso a la informaciA?n regulatoria codificada en el ADN.

El ADN en el nA?cleo celular se empaqueta en la cromatina en una forma que impide el acceso a la informaciA?n genA�tica. La reprogramaciA?n global de la expresiA?n gA�nica para hacer frente a situaciones de estrA�s y altos niveles de daA�o en el ADN requiere aflojar la interacciA?n del ADN con las proteA�nas de la cromatina. Modificar las proteA�nas de la cromatina consume grandes cantidades de energA�a y para cubrir estas necesidades especiales, las cA�lulas requieren una cantidad extra de energA�a para que se active una nueva vA�a con el fin de obtener mA?s ATP disponible.

«Situaciones excepcionales requieren medidas extraordinarias. Cuando las cA�lulas necesitan hacer frente a una reprogramaciA?n global de la expresiA?n gA�nica requieren una gran cantidad de energA�a en el nA?cleo. En estas situaciones, las cA�lulas bloquean su producciA?n mitocondrial y de ATP citosA?lico para centrarse en la tarea principal en el nA?cleo», explica Beato, lA�der del equipo en el CRG e investigador principal de este trabajo.

Los cientA�ficos encontraron que la poli-ADP-ribosa (PAR), uno de los principales actores de descompactaciA?n de la cromatina y reparaciA?n de daA�os en el ADN es la piedra angular de la sA�ntesis de ATP nuclear. Sus bloques de construcciA?n de ADP-ribosa se utilizan por la enzima NUDIX5 nuclear para generar ATP. Bloquear la actividad de NUDIX5 excluye la remodelaciA?n de la cromatina, la reprogramaciA?n de la expresiA?n gA�nica y la adaptaciA?n celular al estrA�s o daA�o al ADN.

«Nuestros resultados apuntan a NUDIX5 como un jugador clave en la sA�ntesis de ATP nuclear para la remodelaciA?n de la cromatina. Como NUDIX5 se sobreexpresa en varios tipos de cA?ncer, este hallazgo principal podrA�a contribuir a la medicina del cA?ncer dirigida. NUDIX5 podrA�a ser un marcador biolA?gico para la estratificaciA?n del cA?ncer y un nuevo objetivo potencial para el tratamiento del cA?ncer en el futuro», concluye Roni Wright, primer autor del artA�culo e investigador postdoctoral en CGR.