Etiquetas moleculares y metA?stasis

Noviembre 2015.- CientA�ficos del Centro Nacional de Investigaciones OncolA?gicas (CNIO) han participado en un estudio internacional en el que se han detectado las primeras ‘etiquetas’ moleculares del cA?ncer que indican en quA� A?rgano puede reproducirse y producir una metA?stasis. SegA?n los resultados del trabajo que publica a�?Naturea�?, han descubierto que los tumores primarios envA�an sondas mensajeras capaces de transformar el ambiente en los A?rganos metastA?sicos, de forma que se vuelva acogedor para las cA�lulas tumorales. AdemA?s, llevan distintas ‘etiquetas’ moleculares que, a modo de cA?digo postal, les permiten anidar en A?rganos especA�ficos.

Entender por quA� un tumor genera metA?stasis en unos A?rganos y no en otros es una de las mayores aspiraciones de la OncologA�a, y tambiA�n una de las mA?s antiguas. La teorA�a de semilla y sustrato del britA?nico Stephen Paget apuntaba que la metA?stasis necesita cA�lulas tumorales que se dispersan como si fueran semillas, pero tambiA�n un ambiente acogedor en el A?rgano de destino. En los A?ltimos aA�os, el jefe del Grupo de Microambiente y MetA?stasis del CNIO, HA�ctor Peinado, ha desarrollado junto con David Lyden, del Weill Cornell Medical College (EE.UU.), y Jaqueline Bromberg, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, una teorA�a que se apoya y amplA�a dicha teorA�a.

En concreto, recopilaron indicios de que los tumores emiten millones de vesA�culas cargadas con una representaciA?n de sus proteA�nas y su contenido genA�tico, llamadas exosomas, a modo de naves mensajeras o destacamentos, y son estos estas molA�culas las que se ocupan de que los A?rganos de destino estA�n preparados para acoger las cA�lulas tumorales. El trabajo actual corrobora dicho mecanismo y confirma que los exosomas tienen un papel crucial en la formaciA?n de las metA?stasis. Pero los investigadores quisieron ir mA?s allA?, dado que sabA�an que de los millones de exosomas que parten del tumor solo algunos anidan, y ademA?s no lo hacen en un A?rgano al azar, sino en algunos mA?s que en otros.

Para investigar la hipA?tesis los autores escogieron varias lA�neas celulares procedentes de una decena de tumores distintos, y de los que se sabe que algunos provocan metA?stasis en A?rganos concretos –pulmA?n, hA�gado, cerebro o hueso– y analizaron las proteA�nas de sus exosomas en busca de las que podrA�an cumplir esa funciA?n de cA?digo postal.

Pusieron el foco en una familia de proteA�nas llamadas integrinas, porque estA?n en la membrana de los exosomas, donde teA?ricamente deberA�a estar una etiqueta de destino. De entre un millar de proteA�nas encontraron que efectivamente hay combinaciones especificas de integrinas asociadas con metA?stasis en pulmA?n, y con metA?stasis en hA�gado. «Hemos determinado que existe una combinaciA?n de integrinas en los exosomas tumorales que predispone la formaciA?n de nichos metastA?sicos en A?rganos concretos, especA�ficamente en pulmA?n e hA�gado. Nuestros resultados proponen que existe una especie de cA?digo postal en la superficie de los exosomas que les hace llegar a A?rganos concretos y acumularse donde se va a producir la metA?stasis», ha explicado Peinado.

Otra evidencia de la importancia de las integrinas en el anidamiento de la metA?stasis es que, tal y como se demuestra en el trabajo, si se bloquean integrinas especA�ficas en tumores que metastatizan a A?rganos concretos se reduce la metA?stasis en esos A?rganos.

AdemA?s, los investigadores han descubierto las seA�ales moleculares que median la reacciA?n del tejido de destino cuando llegan los exosomas. En concreto, estas seA�ales implican el aumento de genes de la familia S100, conocidos por promover seA�ales inflamatorias. Estos resultados suponen la identificaciA?n de posibles nuevas dianas farmacolA?gicas, segA?n Peinado, ya que se ha definido «un nuevo mecanismo de metA?stasis a A?rganos concretos que implica a integrinas y proteA�nas S100, que podrA�an ser usadas como nuevas dianas anti-metastA?sicas».

El trabajo se ha hecho con lA�neas celulares tumorales humanas y de ratA?n, con modelos pre-clA�nicos murinos, y con plasma de pacientes con cA?ncer. Esto A?ltimo ha servido para estudiar de forma preliminar el poder adictivo de las integrinas identificadas. «Nuestro trabajo sugiere que tener ciertas integrinas elevadas en plasma en pacientes con cA?ncer de mama y pA?ncreas parece predecir el A?rgano donde se va a producir la metA?stasis», dice Peinado, que reconoce que estos datos deben validarse en cohortes mayores y favorecer el desarrollo de test predictivos, al tiempo que favoreerA? el desarrollo de molA�culas para bloquear las combinaciones de integrinas especA�ficamente en el tejido tumoral.