Hallazgo en diabetes

Septiembre 2015.- Un equipo multidisciplinar de cientA�ficos de la Universidad estadounidense de Stanford ha usado en un modelo de ratA?n una droga para bloquear la producciA?n de una sustancia que se acumula en el pA?ncreas durante la etapa pre-sintomA?tica de la diabetes tipo 1 y que es esencial para el desarrollo de la enfermedad.

Con el fA?rmaco, utilizado actualmente en Europa y Asia para tratar los espasmos relacionados con cA?lculos biliares, lograron prevenir el daA�o en las cA�lulas productoras de insulina y la apariciA?n de la enfermedad autoinmune. Los resultados, descritos en un artA�culo que se publica este lunes en a�?Journal of Clinical Investigationa�?, sugieren que puede ser posible prevenir la apariciA?n de diabetes tipo 1 en los humanos si se inicia un tratamiento similar antes de que las cA�lulas productoras de insulina, o cA�lulas beta, resulten atacadas por equivocaciA?n por las cA�lulas inmunes.

El estudio es el primero en relacionar la progresiA?n de la diabetes tipo 1 a los cambios en la arquitectura de la matriz extracelular, la red rica en carbohidratos y proteA�nas en la que se incrustan las cA�lulas que componen los tejidos, segA?n explica uno de los principales autores del trabajo, Paul Bollyky, profesor de Enfermedades Infecciosas.

La mayorA�a de las cA�lulas pancreA?ticas se dedican a la fabricaciA?n y secreciA?n de enzimas digestivas, pero el pA?ncreas tambiA�n estA? salpicado de pequeA�os grupos de cA�lulas productoras de hormonas llamadas islotes. Un pA?ncreas humano contiene miles de islotes repartidos por todo el A?rgano y un islote pancreA?tico estA? formado por varios tipos de cA�lulas, cada uno generando una hormona diferente. Las cA�lulas beta, por ejemplo, producen insulina.

«En la diabetes tipo 1, sA?lo las cA�lulas beta se destruyen –matiza Bollyky–. Pero no se sabe bien por quA� sucede, sA?lo que durante la primera etapa de la enfermedad, la fase pre-sintomA?tica, los islotes pancreA?ticos se inflaman, es decir, se ven infiltrados por cA�lulas inmunes. En un primer momento estA?n en reposo, pero en algA?n momento estas cA�lulas comienzan a atacar las cA�lulas beta, destruyendo finalmente lo suficiente de ellas para eliminar de manera efectiva la producciA?n de insulina».

«En el momento en que una persona comienza a manifestar el sA�ntoma caracterA�stico de la enfermedad, hiperglucemia crA?nica, alrededor del 90 por ciento de las cA�lulas beta del pA?ncreas estA?n muertas. TodavA�a no se comprende la causa de la infiltraciA?n inicial de las cA�lulas inmunes en los islotes pancreA?ticos ni el detonante de su transiciA?n de la mera presencia pasiva a la agresiA?n activa».

En un estudio previo, el equipo de Bollyky midiA? los niveles de docenas de sustancias en la matriz extracelular de tejido pancreA?tico postmortem humano. Una sustancia llamada A?cido hialurA?nico era demasiado abundante cerca de las cA�lulas beta del pA?ncreas de las personas con diabetes tipo 1, pero sA?lo se observA? en el tejido pancreA?tico de pacientes que habA�an sido diagnosticados recientemente, no pacientes que habA�an vivido con la enfermedad durante dA�cadas.

El A?cido hialurA?nico suele estar presente en concentraciones traza en la matriz extracelular que impregna todos los tejidos, pero los niveles de A?cido hialurA?nico son elevados en el sitio de una lesiA?n. «Si usted se tuerce el tobillo o el talA?n, la inflamaciA?n que se ve posteriormente se debe al A?cido hialurA?nico», explica Bollyky. Esta sustancia es propensa a absorber agua, causando la acumulaciA?n de lA�quido en la zona lesionada, una caracterA�stica cardinal de la inflamaciA?n.

Bollyky seA�ala que la ausencia de un aumento de A?cido hialurA?nico en los islotes pancreA?ticos de los pacientes a largo plazo no significa mucho, ya que las cA�lulas beta de estas personas hacA�a tiempo que habA�an sido derrotadas. Pero buscar depA?sitos excesivos de A?cido hialurA?nico cerca de las cA�lulas beta pancreA?ticas en los casos de reciente comienzo era intrigante para los investigadores.

Los cientA�ficos tambiA�n observaron otra cepa de ratA?n a menudo afectado por una versiA?n de la diabetes tipo 1 mA?s cercana a la forma humana de la enfermedad. Pero estos ratones son mA?s difA�ciles de estudiar debido a que sA?lo alrededor de la mitad de ellos contraen la enfermedad y lo hacen a tasas variables. Bollyky explica que en ambas cepas, el hialuronano se acumulA? en los islotes pancreA?ticos, pero no en todos ellos, sA?lo en aquellos donde las cA�lulas inmunes inflamatorias se habA�an apalancado. No se observA? una excesiva deposiciA?n de hialuronano en el tejido de corazA?n, pulmA?n o hA�gado de los ratones, en consonancia con la idea de que el fenA?meno se produce sA?lo en los tejidos inflamados.

La acumulaciA?n de hialuronano asociada al islote eventualmente creciA? y comenzA? a disminuir, de forma anA?loga a las observaciones de los investigadores en los casos de diabetes tipo 1 de reciente apariciA?n frente a la enfermedad largamente establecida en su estudio anterior de tejido humano. «Nos preguntamos quA� pasarA�a si impedA�amos la acumulaciA?n –relata Bollyky–. Y conocA�amos un fA?rmaco que hace eso».

El fA?rmaco era hymecromone, o 4-metilumbeliferona (4-MU). Prescrito en paA�ses europeos y asiA?ticos para dolores y espasmos relacionados con el cA?lculo biliar y vendido por cerca de 60 empresas de todo el mundo para fines de investigaciA?n, 4-MU inhibe la sA�ntesis del A?cido hialurA?nico. Es barato, se puede administrar por vA�a oral y, con mA?s de cuatro dA�cadas de uso, tiene un «perfil de seguridad muy aburrido»: una tasa muy baja de eventos adversos asociados, seA�ala Bollyky.

«EstA? incluso aprobado en Europa para los niA�os», subraya este expertos, aA�adiendo que la FDA aA?n no ha autorizado 4-MU para ninguna indicaciA?n en Estados Unidos. En los roedores empleados en el estudio, como en las personas, hay una ventana de tiempo durante la cual las cA�lulas inmunitarias se han infiltrado en los islotes pancreA?ticos pero la mayorA�a de las cA�lulas beta estA?n todavA�a intactas.

Cuando los investigadores iniciaron el tratamiento con 4-MU antes de que la mayorA�a de las cA�lulas beta de los ratones habA�an sido aniquiladas, ninguno de los ratones desarrollA? hiperglucemia. Los roedores que no tomaron 4-MU, sA� padecieron la enfermedad y los que siguieron un rA�gimen de 4-MU, permanecieron sin diabetes durante al menos un aA�o, pero si se detenA�a este tratamiento, rA?pidamente se convertA�an en diabA�ticos.

El anA?lisis de tejido revelA? la presencia continuada de cA�lulas inmunes situadas cerca de las cA�lulas beta incluso en ratones con 4-MU, pero las cA�lulas beta parecA�an normales, por lo que las cA�lulas inmunes, evidentemente, se habA�an abstenido de atacarlas. Los cientA�ficos tambiA�n han encontrado niveles reducidos de hialuronano en los islotes pancreA?ticos de ratones tratados con 4-MU, lo que indica que el fA?rmaco estaba actuando como se esperaba.