Inestabilidad genA?mica

La re-replicaciA?n del ADN es un fenA?meno que puede tener consecuencias devastadoras para las cA�lulas. En cA�lulas proliferantes, cuando alguna parte del genoma se duplica mA?s de una vez, se produce lo que se conoce como «inestabilidad genA?mica» (alteraciones en la estructura, composiciA?n y/o nA?mero de cromosomas) que da lugar a cA�lulas aberrantes como las detectadas en muchos carcinomas. La cooperaciA?n de dos proteA�nas llamadas CDC6 y CDT1 es esencial para la duplicaciA?n normal del ADN pero su sobreexpresiA?n provoca que el material genA�tico se replique de forma excesiva. Un trabajo publicado en a�?Cell Reportsa�? por el Grupo de ReplicaciA?n del ADN del Centro Nacional de Investigadores OncolA?gicas (CNIO), describe por primera vez las fatales consecuencias de la re-replicaciA?n in vivo en mamA�feros.

La estabilidad del genoma reside en gran parte en la precisiA?n del proceso de replicaciA?n del ADN. La exposiciA?n a luz UV o a ciertos productos tA?xicos hace aumentar los errores en la copia, que pueden provocar la muerte o la malignizaciA?n de la cA�lula. Estudios epidemiolA?gicos recientes seA�alan, por ejemplo, que dos tercios de las mutaciones cancerA�genas ocurren a causa de errores en la replicaciA?n. «A grandes rasgos, hay tres cosas que pueden ir mal en la replicaciA?n del genoma», explica Juan MA�ndez, jefe del Grupo de ReplicaciA?n del ADN del CNIO y responsable del estudio. «Que haya demasiadas mutaciones, que la cA�lula entre en replicaciA?n de forma prematura, sin estar preparada para hacerlo y, por A?ltimo, que replique de mA?s».

La estabilidad del genoma reside en gran parte en la precisiA?n del proceso de replicaciA?n del ADN

Para evitar estas situaciones existen mecanismos de control sobre todos los puntos crA�ticos del proceso. Dos de estos eslabones cruciales son las proteA�nas CDC6 y CDT1, que se encargan de ensamblar la maquinaria replicativa responsable de la copia de los 2 metros de ADN que contiene cada cA�lula. Una vez acabado el proceso, estas proteA�nas son inhibidas bioquA�micamente ya que en caso de mantenerse activas, podrA�an iniciar de nuevo el proceso de replicaciA?n, con graves consecuencias para la cA�lula. En organismos unicelulares como la levadura, la re-replicaciA?n de ADN hace aumentar la frecuencia de amplificaciA?n gA�nica, una alteraciA?n comA?n en las cA�lulas cancerosas.

MA�ndez y su grupo han utilizado ratones modificados genA�ticamente para demostrar que cuando CDC6 y CDT1 se acumulan a niveles muy altos, se produce re-replicaciA?n de ADN en algunos tipos celulares, afectando a la funcionalidad de los tejidos. Los animales que sobreexpresan una u otra proteA�na no presentan problemas en la replicaciA?n pero aquellos con niveles excesivos de CDC6 y CDT1 no sobreviven mA?s de dos semanas, afectados sobre todo por la pA�rdida de las cA�lulas responsables de la regeneraciA?n del tejido gastrointestinal.

«Los estudios celulares anteriores apuntaban en la direcciA?n de que la desregulaciA?n de CDT1 era suficiente para inducir re-replicaciA?n», explica MA�ndez. Sin embargo, «en los estudios in vivo hemos visto que la mayor parte de los tejidos necesitan la combinaciA?n de las dos proteA�nas». A?QuA� implicaciA?n tiene esto? «Las cA�lulas cancerosas normalmente tienen un nivel basal de CDC6 muy alto -explica MA�ndez-, que se corresponde con su alta tasa de proliferaciA?n». Por tanto, en estas cA�lulas serA�a relativamente sencillo inducir la re-replicaciA?n aumentando solamente los niveles de CDT1, que no afectarA�a a las cA�lulas normales.

Eso es, precisamente, en lo que estA?n trabajando ahora mismo MA�ndez y su grupo. Empleando fA?rmacos para aumentar los niveles de esta proteA�na y ver si, a la luz de los resultados btenidos hasta ahora, es posible inducir re-replicaciA?n letal en las cA�lulas cancerA�genas de forma selectiva y de ese modo provocar su eliminaciA?n del organismo.

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