Microbioma y malformaciones cerebrales

Las bacterias en el microbioma intestinal llevan a la formaciA?n de malformaciones cavernosas cerebrales, grupos de vasos sanguA�neos dilatados de pared delgada que pueden causar accidentes cerebrovasculares y convulsiones, segA?n una investigaciA?n publicada en ‘Nature’ por investigadores de la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pennsylvania, en Estados Unidos.

Dirigido por Mark Kahn, profesor de Medicina Cardiovascular, la investigaciA?n del equipo sugiere que la alteraciA?n del microbioma en pacientes con CCM puede ser una terapia eficaz para esta patologA�a cerebrovascular. La enfermedad de MCC, que ocurre en aproximadamente una de cada entre 100 y 200 personas, puede presentarse en dos formas: esporA?dica, que se produce en el 80 por ciento de los casos y es mA?s frecuente en personas mayores; o hereditaria, que sucede en el 20 por ciento restante de los casos.

En 2016, el laboratorio de Kahn descubriA? el mecanismo molecular en las cA�lulas endoteliales que subyace a la formaciA?n de CCMs. En el estudio actual, el equipo detectA? que esta vA�a molecular es activada por TLR4, un receptor de la molA�cula bacteriana lipopolisacA?rido (LPS). La activaciA?n de TLR4 en cA�lulas endoteliales cerebrales por LPS acelerA? enormemente la formaciA?n de CCM, mientras que si se eliminA? genA�ticamente TLR4 de las cA�lulas endoteliales o si se tratA? a los ratones fueron con fA?rmacos que bloquean la funciA?n de TLR4, se evitA? la formaciA?n de CCM.

La alteraciA?n del microbioma en pacientes con CCM puede ser una terapia eficaz para esta patologA�a cerebrovascular

Como TLR4 responde principalmente a LPS de bacterias Gram-negativas, Alan Tang, estudiante de doctorado en el laboratorio de Kahn, propuso que las bacterias de la microbiota del intestino del animal pueden impulsar la formaciA?n de CCM. Para probar esta teorA�a, examinA? la formaciA?n de CCM en roedores que se vivieron bajo condiciones libres de gA�rmenes (en colaboraciA?n con el Hospital Infantil de Filadelfia a travA�s de PennCHOP Microbiome Program Core Facility) o tratados con antibiA?ticos para reducir el nA?mero de bacterias que viven en el intestino; reduciA�ndose drA?sticamente en ambos casos la formaciA?n de CCM, lo que demuestra un papel clave de las bacterias en CCM.

El equipo buscA? luego pruebas de que la seA�alizaciA?n bacteriana LPS-TLR4 tambiA�n podrA�a apoyar la formaciA?n de CCM en pacientes humanos. Trabajaron con investigadores de la Universidad de Nuevo MA�xico (UNM) y la Universidad de California, San Francisco (UCSF), ambas en Estados Unidos, que han analizado varios cientos de pacientes que llevan una mutaciA?n idA�ntica en un gen CCM, pero muestran un curso de enfermedad ampliamente variable.

«Algunos de estos pacientes experimentan accidente cerebrovascular severo a la edad de 2 aA�os y otros no tienen sA�ntomas durante su vida –detalla Kahn–. A?QuA� hace que el resultado de la enfermedad sea tan variable?». Trabajando con el equipo de UNM y UCSF, descubrieron que las variaciones genA�ticas que aumentan la cantidad de TLR4 que se produce estA?n asociadas con un mayor nA?mero de lesiones CCM, lo que sugiere que el papel clave de la seA�alizaciA?n LPS-TLR4 identificado en ratones estA? presente en los seres humanos.

Estos estudios identifican un vA�nculo inesperado y directo entre el microbioma y una enfermedad cerebrovascular comA?n. «Esto sugiere que se pueden emplear los tratamientos diseA�ados para bloquear la seA�alizaciA?n TLR4 o alterar el microbioma con la finalidad de tratar esta enfermedad», afirma Kahn.