Nueva terapia para tumores cerebrales

Un equipo de investigadores del Centro MA�dico del Hospital Infantl de Cincinnati, en Estados Unidos, informa este lunes en ‘Cancer Cell’ sobre una terapia experimental que en pruebas de laboratorio sobre cA�lulas humanas y modelos de ratA?n detiene agresivos cA?nceres cerebrales mortales llamados glioblastomas resistentes al tratamiento y gliomas de alto grado.

Al probar una estrategia terapA�utica de varios pasos, los cientA�ficos han encontrado una manera de utilizar una terapia gA�nica para apagar un gen implicado en la formaciA?n de gliomas de alto grado llamado Olig2. La proteA�na codificada por Olig2 se expresa en la mayorA�a de los gliomas y la extracciA?n del gen Olig2 detiene el crecimiento del tumor, mientras la elimina de las cA�lulas productoras de Olig2 bloquea la formaciA?n de tumores.

«Encontramos que la eliminaciA?n de la divisiA?n de las cA�lulas que expresan Olig2 bloquea el inicio y la progresiA?n del glioma en modelos animales y muestran que Olig2 es el A?rbitro molecular de la adaptabilidad genA�tica que hace de los gliomas de alto grado agresivos y resistentes al tratamiento», explica el doctor Qing Richard, investigador principal y director cientA�fico del Centro de Tumores Cerebrales en el Hospital Infantil de Cincinnati.

«Al encontrar una manera de inhibir Olig2 en las cA�lulas que forman tumores, hemos sido capaces de cambiar la formaciA?n de las cA�lulas tumorales y sensibilizarlas al tratamiento molecular. Esto sugiere una prueba de principio para la terapia estratificada en distintos subtipos de gliomas malignos», aA�ade.

El estudio actual se puede aplicar a los gliomas cerebrales de alto grado y un tumor fatal del tronco cerebral llamado DIPG (glioma pontino intrA�nseco difuso), que expresa Olig2 y es inoperable debido a su ubicaciA?n en una regiA?n del cerebro que controla las funciones vitales. Incluso si estos tipos de cA?ncer responden inicialmente a un tratamiento especA�fico, se adaptan mediante la bA?squeda de soluciones genA�ticas/moleculares, evaden el tratamiento y continA?an creciendo.

Los investigadores advierten que el enfoque terapA�utico experimental que describen requiere una amplia investigaciA?n adicional y sigue estando lejos de posibles pruebas clA�nicas, pero el doctor Lu dice que los datos son un avance importante en la investigaciA?n. El estudio actual ha detectado una potencial grieta en la armadura molecular de estos tipos de cA?ncer que –incluso despuA�s de una ronda inicial de un tratamiento exitoso– casi siempre provocan recaA�da y matan a los pacientes que los reciben.

Como se sabe, los cA?nceres se forman a partir de precursores de cA�lulas de soporte del cerebro llamadas oligodendrocitos, que ayudan a generar el aislamiento de las conexiones neuronales. Olig2 aparece en las primeras etapas de desarrollo de las cA�lulas del cerebro. A travA�s de un extenso anA?lisis de cA�lulas cancerosas del cerebro humano y modelos de ratones, los cientA�ficos observaron la expresiA?n Olig2 en la etapa inicial de la divisiA?n y la reproducciA?n de las cA�lulas en los tumores.

Olig2 contribuye a la transformaciA?n de las cA�lulas precursoras normales en cA�lulas malignas anormales que se dividen incontrolablemente. En el contexto de la formaciA?n de cA�lulas de cA?ncer, los autores vieron procesos moleculares de accionamiento de Olig2 que permiten que la formaciA?n de cA�lulas de glioma sea altamente adaptable y susceptible a los efectos promotores de tumor de cambios genA�ticos adicionales.

Luego, los investigadores decidieron eliminar la divisiA?n celular de cA�lulas OLIG2-positivas durante la formaciA?n de tumores. Para utilizar un enfoque que se traduzca mA?s rA?pido del laboratorio a la clA�nica, probaron con A�xito una terapia gA�nica que utiliza un virus del herpes simple (vector viral) diseA�ado para entregar un gen suicida en la replicaciA?n de las cA�lulas cancerosas OLIG2 positivas. Lo administraron junto a un fA?rmaco anti-herpes ya en uso clA�nico, ganciclovir (GCV). Los tumores en los que se eliminA? OLIG2 no fueron capaces de crecer.

Los investigadores tambiA�n encontraron que despuA�s de la inhibiciA?n de Olig2, la formaciA?n de cA�lulas cancerosas del cerebro cambiA? de direcciA?n y composiciA?n molecular, desde cA�lulas similares a los precursores de oligodendrocitos a asumir caracterA�sticas de las cA�lulas del cerebro similares a astrocitos. Continuaron formando tumores a pesar de que estas nuevas cA�lulas de cA?ncer de cerebro como astrocitos producen el gen del receptor del factor de crecimiento epidA�rmico (EGFR) a altos niveles.

El EGFR es un objetivo comA?n y eficaz para los medicamentos de quimioterapia usados clA�nicamente para el tratamiento de tumores como el cA?ncer de mama. En repetidas pruebas en modelos de ratA?n, la inhibiciA?n de Olig2 impulsA? las cA�lulas formadoras de glioma a transformarse en cA�lulas de similares a astrocitos que expresan EGFR.

Luego, en pruebas posteriores y repetidas en cA�lulas de cA?ncer como astrocitos en modelo de ratA?n y humanas transformadas, los investigadores trataron las cA�lulas con un fA?rmaco de quimioterapia dirigido a EGFR llamado gefitinib. El tratamiento detuvo el crecimiento de nuevas cA�lulas tumorales y la expansiA?n tumoral.

SegA?n Lu, con pruebas adicionales, la verificaciA?n y el refinamiento de la terapia experimental podrA�a ser especialmente A?til en la prevenciA?n de la recurrencia de cA?ncer cerebral en pacientes que han sido sometidos a una ronda inicial de un tratamiento exitoso. AA�ade que el nuevo enfoque de tratamiento es probable que se emplee en combinaciA?n con otras terapias existentes, como la radiaciA?n, la cirugA�a, otras quimioterapias y tratamientos moleculares especA�ficos.