Nuevas vA�as de estabilidad del ADN

Investigadores de la Universidad de Sevilla en el Centro Andaluz de BiologA�a Molecular y Medicina Regenerativa (Cabimer) han descubierto que en cA�lulas eucariA?ticas la proximidad de los genes a los poros nucleares, que se encuentran en la membrana nuclear, contribuye a mantener la integridad del genoma. Esto se debe a que el anclaje del ADN al poro durante la transcripciA?n evita que se formen hA�bridos de ADN-ARN que son una fuente natural de roturas del ADN e inestabilidad genA?mica.

La proximidad y anclaje de los genes a los poros nucleares cuando se transcriben se conoce desde hace mA?s de una dA�cada. Ello facilita que el ARN naciente se exporte fuera del nA?cleo. «En este trabajo hemos visto que si el ADN se localiza en el interior del nA?cleo y alejado del poro nuclear se favorece la formaciA?n de estos hA�bridos de ADN-ARN. Es decir, el anclaje del ADN al poro contribuye a preservar la integridad del genoma, evitando que se formen estas estructuras», explica el catedrA?tico de la Universidad de Sevilla y director de Cabimer, AndrA�s Aguilera.

El trabajo se ha realizado en un organismo modelo eucariA?tico, la levadura Saccharomyces. En A�l se hizo un escrutinio genA�tico de nuevos genes implicados en la prevenciA?n de la formaciA?n de hA�bridos ADN-ARN causantes de inestabilidad genA�tica. A partir de una colecciA?n de mutantes de genes codificantes de proteA�nas nucleares, se identificaron los componentes nucleares Mlp1 y Mlp2 del macro-complejo que forman los poros nucleares, conservados en todos los eucariotas, incluidos los humanos. El anA?lisis molecular de los mutantes nulos (carentes totalmente de funciA?n) de estos genes permitiA? observar que acumulaban hA�bridos de ADN-ARN (detectados mediante un anticuerpo especA�fico contra hA�bridos) y aumentaban la inestabilidad genA�tica causada por estos. No obstante, al relocalizar en estos mutantes el ADN de nuevo en el poro nuclear mediante un sistema de anclaje artificial generado por ingenierA�a genA�tica se suprimA�an los hA�bridos y la inestabilidad.

«Particularmente relevante fue que este sistema de anclaje artificial se probA? tambiA�n en mutantes del complejo THO, que tambiA�n aumentan los hA�bridos ADN-ARN y la inestabilidad genA�tica asociada a ellos, consiguiendo con ello prevenir la formaciA?n de los hA�bridos de ADN-ARN y la inestabilidad», destaca Aguilera.

La acumulaciA?n de hA�bridos ARN-ADN en el genoma es una fuente de inestabilidad genA?mica en todos los organismos y ha sido asociada a enfermedades neurodegenerativas y cA?ncer. Los resultados de esta investigaciA?n abren nuevas perspectivas para entender los mecanismos celulares responsables de la inestabilidad genA?mica y poder explorar nuevas aproximaciones terapA�uticas.