Protagonismo espaA�ol en ciencia

Enero 2015.- Investigadores de dos centros emblemA?ticos adscritos al Instituto Carlos III, el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) y el Centro Nacional de Investigaciones OncolA?gicas (CNIO) han protagonizado dos importancias avances cientA�ficos publicados en sendas revistas cientA�ficas. AsA�, Piedad MenA�ndez y Mercedes Ricote, llevaron a cabo un trabajo publicado en a�?Journal of Clinical Investigationa�?, en el que demuestran cA?mo parar las cA�lulas a�?comedoras de huesosa�� y la posible utilidad de un fA?rmaco indicado en el tratamiento de linfomas cutA?neos para frenar el proceso de inicio de la osteoporosis. Estas cientA�ficas, en colaboraciA?n con otros grupos del mismo CNIC y de Barcelona, Francia y BA�lgica, han descubierto un mecanismo novedoso mediante el cual es posible reforzar la masa A?sea mediante el control de estas cA�lulas a�?comedorasa�� de hueso. Han demostrado que la diferenciaciA?n y activaciA?n de los osteoclastos es un proceso controlado por el receptor X de retinoides (RXR).
RXR es una proteA�na que se encuentra en el interior de las cA�lulas, donde detecta la presencia de lA�pidos y derivados de la vitamina A, lo que provoca la inducciA?n de la expresiA?n de genes especA�ficos. Como consecuencia, RXR controla procesos del desarrollo, inmunidad, homeostasis y metabolismo. Los investigadores del CNIC han demostrado que en cA�lulas progenitoras de osteoclastos, RXR controla la expresiA?n de MAFB, una molA�cula clave en el proceso de generaciA?n de osteoclastos.

Utilizando ratones modificados genA�ticamente, estos cientA�ficos han demostrado que la pA�rdida de funciA?n de RXR en cA�lulas progenitoras de osteoclastos da lugar al desarrollo de osteoclastos gigantes que, inesperadamente, pierden la capacidad de reabsorber el hueso.

Como consecuencia, los ratones macho desarrollan huesos mA?s densos en condiciones fisiolA?gicas normales y los ratones hembra estA?n protegidos de la disminuciA?n de masa A?sea asociada a la pA�rdida de estrA?genos, como ocurre frecuentemente en mujeres postmenopA?usicas.

Un aspecto interesante de esta investigaciA?n es la demostraciA?n de que la activaciA?n selectiva de RXR mediada por bexaroteno, un fA?rmaco de uso actual para el tratamiento de linfomas cutA?neos, da lugar a un bloqueo total de la diferenciaciA?n de osteoclastos. La posibilidad de modular la actividad de RXR y por tanto la formaciA?n de osteoclastos mediante el uso de fA?rmacos podrA�a tener implicaciones terapA�uticas para el tratamiento de enfermedades asociadas con la pA�rdida de masa A?sea.

Como se sabe, la osteoporosis es una patologA�a que afecta a todos los huesos del esqueleto y estA? provocada por una disminuciA?n de la resistencia A?sea. Como consecuencia de ello, los huesos se vuelven mA?s propensos a fracturarse de manera espontA?nea o despuA�s de un traumatismo mA�nimo.

Cada aA�o millones de personas sufren fracturas relacionadas con la osteoporosis, un nA?mero que aumentarA? de manera espectacular en los prA?ximos aA�os debido al envejecimiento de la poblaciA?n. La edad, junto con otros aspectos como el sexo, el peso o los hA?bitos alimenticios, son factores de riesgo que pueden llevar a la pA�rdida de hueso y a la osteoporosis.

Aunque la enfermedad se ha considerado siempre mA?s propia de mujeres postmenopA?usicas, los expertos advierten que la osteoporosis es una patologA�a que afecta tambiA�n a varones. La osteoporosis estA? asociada con un aumento en la diferenciaciA?n y activaciA?n de las cA�lulas que degradan el hueso, los osteoclastos, lo cual provoca un aumento patolA?gico de la tasa de reabsorciA?n A?sea.

El otro avance se refiere al cA?ncer de vejiga, que es el quinto mA?s frecuente en hombres en paA�ses ricos. Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones OncolA?gicas (CNIO) han descrito tambiA�n en a�?Journal of Clinical Investigationa�? cA?mo los genes Notch protegen contra el cA?ncer de vejiga, mientras que en otros tumores actA?an como oncogenes. AdemA?s, los expertos advierten que los fA?rmacos que inactivan Notch de forma no especA�fica podrA�an aumentar tambiA�n el riesgo.

Los genes Notch son un arma de doble filo: en algunos cA?nceres tienen un efecto perjudicial porque promueven el crecimiento del tumor, mientras que en otros actA?an como supresores. AA?n no estA? claro por quA�, lo que impide prever el carA?cter de Notch en cada tumor y dificulta su uso como diana farmacolA?gica.

Ahora, investigadores del Centro Nacional de Investigaciones OncolA?gicas (CNIO) lo aclaran para el cA?ncer de vejiga, en el que es antitumoral. Este resultado llama a ser cautos en el uso de estrategias terapA�uticas basadas en la inactivaciA?n de Notch, porque podrA�an aumentar el riesgo de cA?ncer de vejiga.

Este trabajo fruto de la colaboraciA?n entre los grupos de SupresiA?n Tumoral y CarcinogA�nesis Epitelial del CNIO, liderados respectivamente por Manuel Serrano y Francisco X. Real. AdemA?s de aclarar el papel de Notch en cA?ncer de vejiga a��el quinto mA?s frecuente entre los hombres en paA�ses desarrolladosa��, los autores aportan pistas para entender las causas de la doble faceta de esta familia de genes.
a�?Nuestros anA?lisis de mutaciones Notch en cA?ncer de vejiga, modelos de ratA?n, ensayos celulares y muestras de cA?nceres humanos proporcionan una evidencia sA?lida de que Notch desempeA�a un papel relevante como supresor tumoral en el cA?ncer de vejigaa�?, escriben los autores. Este resultado no ha sido una sorpresa. Muchos de los tumores en que Notch actA?a como supresor son cA?nceres de cA�lulas llamadas escamosas, que se dan en varios A?rganos, como el esA?fago y la piel. La vejiga urinaria puede dar lugar a cA?ncer de cA�lulas escamosas, y por eso a�?pensamos que Notch podrA�a ser supresor en este tejidoa�?, se explica en el trabajo.

La confirmaciA?n de esta hipA?tesis apoya la idea de que Notch interviene en la arquitectura del tipo de epitelio llamado estratificado, que crece a base de superponer varias capas de cA�lulas a��y que tambiA�n se da en la vejigaa��. Los investigadores de los dos grupos del CNIO han unido fuerza y experiencia. El grupo de CarcinogA�nesis Epitelial habA�a secuenciado el exoma a��la parte del genoma que se traduce a proteA�nasa�� de 17 cA?nceres de vejiga, y detectado mutaciones en Notch. El grupo de SupresiA?n Tumoral tenA�a modelos de ratA?n en los que inactivar genA�ticamente a Notch, especA�ficamente en la vejiga.
El trabajo concluye con una nota de precauciA?n: a�?Nosotros y otros habA�amos descrito previamente los efectos antitumorales de los inhibidores farmacolA?gicos de Notch en modelos preclA�nicos [de adenocarcinoma de pulmA?n, donde Notch es oncogA�nico]; nuestros datos actuales invitan a ser cautos en la aplicaciA?n de la inhibiciA?n no especA�fica de la vA�a de Notch en la clA�nica, porque podrA�an incidir en el aumento de tumores escamosos, como en la vejigaa�?.