Resistencia a la quimioterapia

Investigadores del grupo de transformaciA?n y metA?stasis del Instituto de InvestigaciA?n BiomA�dica de Bellvitge (IDIBELL), en Barcelona, dirigidos por la doctora Eva GonzA?lez-SuA?rez, han podido recrear y caracterizar el proceso de adquisiciA?n de resistencia a la quimioterapia en modelos animales ortotA?picos de cA?ncer de mama, revelando la posibilidad de revertir esta resistencia despuA�s de un periodo de descanso del tratamiento.

Investigadores bA?sicos y clA�nicos de IDIBELL y otros centros como el Instituto de OncologA�a del Vall d’Hebron (VHIO, por sus siglas en inglA�s), el Institut d’Investigacions BiomA?diques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) y el Instituto de InvestigaciA?n BiomA�dica (IRB, por sus siglas en inglA�s) en Barcelona han colaborado en el trabajo, publicado por ‘Stem Cell Reports’.

La quimioterapia con taxanos es una de las opciones terapA�uticas mA?s comunes en el cA?ncer de mama; pero su efectividad generalmente disminuye progresivamente hasta llegar a un punto en el que debe modificarse el tratamiento. Trabajando en modelos animales, los investigadores observaron que los tumores de mama que no expresan receptores hormonales –llamados triples negativos– son mA?s sensibles a la quimioterapia con taxanos que los tumores luminales, que son generalmente mA?s resistentes.

Investigadores han podido recrear y caracterizar el proceso de adquisiciA?n de resistencia a la quimioterapia en modelos animales ortotA?picos de cA?ncer de mama

Como se vio en la prA?ctica clA�nica, despuA�s de mA?ltiples rondas de tratamiento, los tumores triples negativos adquirieron resistencia al fA?rmaco; y esa resistencia, una vez presente, se mantuvo incluso si no se suministrA? el tratamiento. «Sin embargo, cuando mantuvimos estos modelos durante largos periodos sin la medicaciA?n, vimos que se restaurA? la sensibilidad», dice la doctora Eva GonzA?lez-SuA?rez, autora del estudio. Se trata de un proceso conocido como «vacaciones de medicamentos», es decir, los tumores sensibles que han desarrollado resistencia son capaces de invertir parcialmente este proceso despuA�s de un largo periodo de no estar en contacto con el fA?rmaco.

En base a estos resultados, la principal hipA?tesis con la que estA?n trabajando los investigadores es la existencia de diferentes poblaciones celulares en el tumor, algunas mA?s sensibles y otras mA?s resistentes, cuyo equilibrio puede modificarse en funciA?n de la presencia o ausencia de tratamiento y de su duraciA?n. De hecho, los resultados muestran que la resistencia a los taxanos en los tumores triples negativos estA? asociada con la dinA?mica de una poblaciA?n de cA�lulas CD49f +, que tiene una mayor capacidad de iniciaciA?n tumoral y, por lo tanto, puede conducir a recaA�das despuA�s de la quimioterapia.

«QuerA�amos saber si las cA�lulas tumorales resistentes que vemos en mayor proporciA?n en tumores resistentes (CD49f +) han aparecido de novo o por selecciA?n de poblaciones celulares», explica GonzA?lez-SuA?rez. Para ello, trataron tumores sensibles con taxanos y encontraron que estas cA�lulas resistentes ya existA�an en los tumores y su proporciA?n con las cA�lulas sensibles aumentA? en la enfermedad residual precisamente debido a su capacidad de quimiorresistencia. «Los resultados sugieren que la poblaciA?n de CD49f + estA? asociada con la resistencia al docetaxel en la mayorA�a de los tumores triple negativos, lo que es notorio considerando la gran heterogeneidad de este subtipo», aA�ade la investigadora de IDIBELL.

En pacientes con cA?ncer, una vez que se desarrolla resistencia, se cambia un tratamiento por otro, por lo que no se sabe si este periodo de interrupciA?n farmacolA?gica funcionarA�a. «Dado que las recaA�das de cA?ncer de mama suceden despuA�s de un largo tiempo –alrededor de 10-20 aA�os en los tumores luminales y 3-5 en los negativos triple- -, tal vez esta ventana de tiempo serA�a suficiente para volver a las terapias de taxanos, incluso cuando la paciente habA�a desarrollado previamente resistencia a ellos, especialmente considerando que estas terapias son los A?nicos tratamientos disponibles actualmente para esta enfermedad», dice.

Para llevar a cabo este trabajo, los investigadores de IDIBELL han desarrollado modelos animales PDX, tambiA�n conocidos como ortoxenoinjertos, colocando muestras de pacientes con cA?ncer de mama en ratones inmunodeprimidos. «No es un proceso fA?cil, y la eficiencia es muy baja –detalla Eva GonzA?lez-SuA?rez–. Sin embargo, a diferencia de otros estudios realizados en lA�neas celulares o muestras de pacientes que son muy difA�ciles de obtener, el trabajo con modelos PDX permite suficientes muestras emparejadas que son sensibles y resistentes a un fA?rmaco en particular».

Estos modelos emparejados sensibles/resistentes han llevado a la identificaciA?n, en colaboraciA?n con el grupo del doctor Aleix Prat, en IDIBAPS, de una firma genA�tica asociada con resistencia en enfermedad triple negativa, es decir, en aquellos tumores que no desaparecen despuA�s del tratamiento con quimioterapia. «Esta firma puede ayudarnos a predecir si las pacientes responderA?n a la quimioterapia o no de una manera personalizada», concluye GonzA?lez-SuA?rez.