NutrigenA?mica: Interacciones genes-dieta y sus implicaciones en la prA?ctica clA�nica.

La promociA?n de hA?bitos dietA�ticos saludables y un estilo de vida activo, y la prevenciA?n de la obesidad son objetivos principales de Salud PA?blica dada la evidencia cientA�fica existente referente a la asociaciA?n de exceso de morbi-mortalidad atribuible a enfermedad cardiovascular y estilo de vida «poco saludable». La relaciA?n entre la nutriciA?n y la salud (mA?s allA? de la mera supervivencia) era ya bien conocida por nuestros predecesores como se manifiesta en el aforismo de HipA?crates en el que manifiesta rotundamente que deberA�amos utilizar la alimentaciA?n como nuestra medicina.

Este concepto quedo relegado al olvido durante siglos para emerger de nuevo en los A?ltimos cien aA�os con el descubrimiento de las vitaminas y de sus efectos espectaculares sobre deficiencias nutricionales especificas. CoetA?neamente, la relaciA?n nutriciA?n-salud va incorporA?ndose en la prevenciA?n de las enfermedades mas comunes y con ello la apariciA?n de guA�as y recomendaciones nutricionales para la poblaciA?n cuyas caracterA�sticas han ido variando con el tiempo de acuerdo con los conocimientos y creencias cientA�ficas de cada A�poca. TambiA�n durante el A?ltimo siglo comenzA? la identificaciA?n de las metabolopatias y el reconocimiento de que muchas de ellas se debA�an en errores innatos, es decir genA�ticos. La elucidaciA?n de los mecanismos llevo a la realizaciA?n de que los efectos, deletA�reos e incluso letales de estas enfermedades raras podA�an ser evitados si desde los primeros momentos de la vida de aquellos afectados se suplementaba o se eliminaba de la dieta aquellos nutrientes involucrados enA� el metabolismo asociado con el defecto genA�tico. AsA� pues, las enfermedades raras innatas y monogenicas fueron la primeraA� aplicaciA?n de la nutrigenA?mica asA� como el desarrollo por la industria alimentaria y farmacA�utica de productos diseA�ados para ciertos genes.

Sin embargo las enfermedades monogenicas raras son solamente la punta del iceberg de las aplicaciones de la medicina personalizada y el problema mas acuciante desde el punto de vista de la salud pA?blica son las enfermedades complejas, comunes y poligenicas que se han clasificado como epidA�micas en los paA�ses industrializados. Para su prevenciA?n se han diseA�ado varias guA�as practicas de alimentaciA?n, bien sea en forma de pirA?mide o en forma de plato. Sin embargo estas recomendaciones no tienen en cuenta la realidad biolA?gica de nuestra individualidad genA�tica y no estA?n ademA?s optimizadas para las diferentes fases de nuestras vidas.A� Al objeto de incorporar la genA�tica en las recomendaciones se iniciaron hace ya mas de dos dA�cadas estudios de identificaciA?n de variaciones genA�ticas en rutas metabA?licas de interA�s (por ejemplo el metabolismo de las lipoproteA�nas) al objeto de acumular conocimiento al respecto de como algunas de estas variantes podA�an predecir desajustes metabA?licos y riesgo de enfermedad, asA� como la respuesta a diferentes componentes de la dieta. Por muchos aA�os, estos estudios se han llevado a cabo a la imagen y semejanza de los estudios de las enfermedades monogenicas raras. Es decir, una variante genA�tica, un factor de riesgo y un nutriente. De esta manera se ha conseguido establecer el concepto de la interacciA?n gen-dieta y se ha demostrado su potencial para la aplicaciA?n clA�nica en casos especA�ficos. Ejemplos de ellos son las interacciones entre una variante funcional en el gen de la lipasa hepA?tica (LIPC) (LIPC -514 C/T), el consumo habitual de grasa y los niveles de colesterol en HDL. La respuesta diametralmente opuesta del colesterol en HDL de los homocigotos (TT) para el alelo menos comA?n y de aquellos con el alelo mas comA?n (CC) ofrecen una visiA?n de porque los resultados de los estudios poblacionales e incluso de intervenciA?n son tan variables ya que los mismos dependerA?n en parte de la constituciA?n genA�tica de los participantes. Similares efectos pueden obtenerse en lo que se refiere a la obesidad y su relaciA?n con la dieta. Una serie de investigaciones ha ido consolidando la asociaciA?n inesperada de una variante funcional de la APOA2 con el riesgo de obesidad. Lo mA?s interesante desde el punto de vista de la medicina personalizada es la demostraciA?n de que la predisposiciA?n genA�tica puede ser obliterada con una dieta baja en grasa saturada, que beneficia sobre todo a los homocigotos (CC) de este polimorfismo conocido como APOA2 -265T/C.

A estos ejemplos podrA�amos aA�adir otros cientos que se han ido publicando y de los cuales la mayorA�a no han encontrado validaciA?n externa.A� Un componente reciente que se ha aA�adido a esta investigaciA?n es el factor tiempo. Es decir la investigaciA?n sobre si nuestra salud depende no solamente de lo que comemos y cuanto comemos sino ademA?s de cuando lo hacemos, en resumen, de nuestro ritmo circadiano. Este ritmo es esencial para ajustarnos a las circunstancias y necesidades cambiantes de nuestros dA�as, de los ciclos de descanso y actividad. Su regulaciA?n viene dirigida desde el nA?cleo supraquiasmatico en la base del cerebro donde una serie de genes, conocidos en conjunto como genes reloj, dictan la expresiA?n de otros genes involucrados en nuestro metabolismo. AsA� mismo, el reloj central sirve tambiA�n para sincronizar los relojes perifA�ricos que residen en nuestros A?rganos. Variaciones genA�ticas de los genes reloj, definen nuestras preferencias de comportamiento, pero tambiA�n definen nuestro riesgo de obesidad y nuestra respuesta a la dieta. AsA� se ha demostrado para varios de los genes principales y especA�ficamente para el CLOCK donde se observe que uno de los polimorfismos comunes esta asociado con un consumo calA?rico mayor y consecuentemente con un riesgo mayor de obesidad.

Sin embargo, este conocimiento generado con esa nociA?n mono gA�nica no es suficiente para que este conocimiento se traslade a la prA?ctica clA�nica y a la salud publica. Es necesario adoptar una estrategia mA?s global tanto de genes como de factores ambientales. Por esta razA?n, los A?ltimos aA�os han sido testigos de una consolidaciA?n de esfuerzos de diferentes cohortes, grupos de investigadores y la incorporaciA?n de mA?ltiples disciplinas para conseguir la masa critica necesaria para llevar a cabo estudios mas completos y definitivos. De esta manera vamos viendo aparecer en la literatura estudios de interacciA?n gen-dieta que incluyen decenas de miles de sujetos unidos a barridos completos del genoma. Gracias a esto podemos empezar a vislumbrar ya esas aplicaciones clA�nicas que guiaran al medico, al profesional de la salud a distribuir el portafolio de medidas dietA�ticas (macronutrientes y micronutrientes) y de comportamiento (actividad fA�sica) de acuerdo con las necesidades reales del individuo basado en su genA�tica.

PodrA�amos pensar que con esto ya a�?habremos alcanzado el objetivoa�?. Sin embargo la apertura de nuevos conocimientos tambiA�n supone la necesidad alcanzar nuevos objetivos desconocidos hasta el presente. Este es el caso con la incorporaciA?n de la epigenetica al panorama de las interacciones gen-ambiente. QuizA? sea esta una de los retos mA?s importantes de la investigaciA?n de los prA?ximos aA�os. Como ejemplo tenemos los microRNAs, desconocidos hasta hace poco mas de 10 aA�os, y que ahora sabemos hay miles de ellos y regulan de una manera compleja la mayorA�a de los genes humanos y de las otras especies. Esta regulaciA?n tiene lugar mediante su uniA?n a las zonas 3a�� de los ARN mensajeros y de esta manera definen su capacidad de guiar la sA�ntesis de proteA�nas especificas.A� Muy recientemente se ha demostrado como polimorfismos en la zona de uniA?n crean o destruyen nuevos lugares de reconocimiento de estos microRNAs y por lo tanto su funciA?n varA�a de unos individuos a otros asA� como su respuesta a componentes de la dieta. Ejemplos de tales asociaciones e interacciones se encuentran, entre otros, en los genes de la perilipina 4 (PLIN4) y de la lipoproteA�na lipasa (LPL). TodavA�a mA?s revolucionario es el concepto de que esta regulaciA?n por parte de los microRNAs puede tener lugar no solo debido a los microRNAs endA?genos sino tambiA�n como resultado de la ingestiA?n de los mismos a partir de los alimentos que consumimos.

Por ultimo, no debemos olvidar que a�?no estamos solosa�? y que estamos acompaA�ados de la mirA�ada de genomas presentes en nuestro microbioma y cuya contribuciA?n al nuestro solo estamos empezando a comprender.

La medicina del futuro se ha definido como de las cuatro a�?Psa�?A� (predicciA?n, prevenciA?n, personalizaciA?n, participaciA?n) a la cual, cuando tenemos en cuenta la alimentaciA?n debemos aA�adir una quinta que es que ademA?s sea placentera. Para que asA� ocurra la genA�tica debe jugar un papel esencial para conseguir esa elusiva salud y prolongarla el mayor tiempo posible.

Por Jose M Ordovas