Un inhibidor del TGF- I? mejora una enfermedad rara, la esclerodermia

MA?s de treinta aA�os despuA�s del descubrimiento del factor de crecimiento transformante beta (TGF-I?), numerosos grupos de investigaciA?n de muy diferentes A?reas (inmunologA�a, oncologA�a, embriologA�a, biologA�a celular, etc) continA?an arrojando luz a los mecanismos de acciA?n y relaciA?n con diferentes patologA�as de esta citoquina. El interA�s cientA�fico es muy alto debido a su complejidad, diversidad de acciA?n y su papel en numerosas enfermedades. Este desarrollo cientA�fico no ha tenido todavA�a su proyecciA?n en el mundo farmacA�utico para tratar aquellas numerosas patologA�as donde el TGF-I? es una clara diana terapA�utica. Afortunadamente, en los A?ltimos aA�os algunas compaA�A�as se encuentran investigando en productos inhibidores del TGF-I?. Es el caso de la biotecnolA?gica Digna Biotech que se encuentra desarrollando el pA�ptido Disitertide (P144), eficaz inhibidor del TGF-I?. Esta molA�cula estA? obteniendo resultados prometedores para el tratamiento de una enfermedad rara, la esclerodermia.

El TGF-I?, oA� factor de crecimiento transformante, es una citoquina multifuncional con numerosas implicaciones clA�nicas debido a que sus efectos reguladores abarcan un amplio espectro A�de efectos biolA?gicos. El TGF-I? funciona como regulador de la proliferaciA?n celular y posee la capacidad de estimular la producciA?n de matriz extracelular, principalmente colA?geno, que es la responsable de los procesos fisiopatolA?gicos asociados a la fibrosis. Al TGF-I? se le atribuyen asimismo funciones como la de modular el ciclo, la diferenciaciA?n y migraciA?n celular; la angiogA�nesis; inmunomodulaciA?n, y la producciA?n de matriz extracelular, entre otros procesos fisiolA?gicos. Todos estos mecanismos son especialmente relevantes en el desarrollo de tejido y la cicatrizaciA?n de heridas.

Las actividades del TGF-I? pasan por prA?cticamente todos los procesos celulares, incluyendo el control de la proliferaciA?n celular, con efectos opuestos en funciA?n del tipo y elA� grado de diferenciaciA?n celular. Asimismo, participa en el desarrollo embrionario, en la diferenciaciA?n, migraciA?n y apoptosis celular. TambiA�n es un potente factor proangiogA�nico, induciendo claramente la formaciA?n de vasos. Como factor inmunomodulador tiene potentes efectos complejos y dependientes de contexto bioquA�mico en los tejidos, siendo un factor inmunosupresor asociado a muchas enfermedades infecciosas. El TGF-I? es ademA?s uno de los factores profibrogA�nicos mA?s potentes y bien caracterizados. Por si esto no fuese suficiente, participa tambiA�n en el desarrollo tumoral siendo un factor inductor en la progresiA?n y metA?stasis, aA?n asA� participa en muchos mA?s procesos de regulaciA?n y actividad celular.

Todos estas propiedades hacen que participe de forma muy activa en infinidad de procesos patolA?gicos, haciendo del TGF-I? una potencial diana terapA�utica en muchas indicaciones, por mencionar alguna de ellas:

• PatologA�as cardiovasculares (aneurisma, hipertensiA?n arterial pulmonar, restenosis vascular, degeneraciA?n macular, etc)

• Enfermedades fibrA?ticas (fibrosis pulmonar y cardA�aca, cirrosis hepA?tica, glomerulonefritis, opacidad corneal, etc)

• Enfermedades infecciosas (HCV, tuberculosis, malaria, etc)

PA�ptido inhibidor del TGF- I?

Investigadores de la Universidad de Navarra (actualmente vinculados a la biotecnolA?gica Digna Biotech) que se encontraban desarrollando pA�ptidos con potencial para la inhibiciA?n del TGF- I?, descubrieron que el pA�ptido P144 podA�a funcionar como un eficaz inhibidor de esta citoquina. P144 habA�a mostrado excelentes resultados en modelos preclA�nicos como un compuesto antifibrA?tico, por lo que esta molA�cula sugerA�a un perfil adecuado en el desarrollo de terapias eficaces en el tratamiento de varias enfermedades relacionadas con procesos fibrogA�nicos como la esclerodermia, la fibrosis pulmonar idiopA?tica, la insuficiencia renal, la fibrosis cardiaca, cirrosis hepA?tica, cicatrices hipertrA?ficas, queloides, opacidad corneal, etc. En la actualidad no hay medicamentos disponibles con eficacia probada frente a la fibrosis. La disponibilidad de un producto con actividad antifibrA?tica clara y especA�fica podrA�a mejorar significativamente la calidad de vida y la supervivencia de muchos pacientes.

El desarrollo inicial de P144 fue el tratamiento de la cirrosis hepA?tica. Posteriormente, se observA? un efecto significativo en la reducciA?n de la fibrosis hepA?tica en un modelo experimental. Esto llevA? a los investigadores a plantearse nuevas indicaciones, entre ellas, la esclerosis sistA�mica o esclerodermia. En esta patologA�a en concreto, la citoquina es la responsable de estimular los fibroblastos que intervienen en la producciA?n excesiva de colA?geno y de la fibrosis. De hecho, los pacientes aquejados de esclerodermia sufren un aumento de la actividad biolA?gica del TGF- I?. Es precisamente esta sobreactivaciA?n la que ha identificado a TGF-b como diana terapA�utica de alto interA�s contra la enfermedad.

En 2005 y 2006, la EMA y Agencia Americana del Medicamento (FDA) respectivamente, concedieron a P144 la designaciA?n de medicamento huA�rfano para el tratamiento de la esclerosis sistA�mica y esclerodermia localizada.

Disitertide mejora la percepciA?n del paciente respecto a su piel

Digna Biotech ha desarrollado una formulaciA?n tA?pica de P144, Disitertide, para la manifestaciA?n cutA?nea de la esclerosis sistA�mica con esperanzadores resultados hasta el momento. Se ha concluido el ensayo clA�nico Fase IIa con resultados muy positivos de seguridad y una clara seA�al de eficacia.

La prueba de concepto de Disitertide en el estudio en Fase IIa mostrA? resultados alentadores en pacientes con esclerosis sistA�mica. El ensayo clA�nico reclutA? a 56 pacientes con fibrosis cutA?nea de 17 hospitales en seis paA�ses de Europa (Alemania, EspaA�a, HungrA�a, Italia, Polonia y Reino Unido). Todos los pacientes fueron tratados en los antebrazos con Disitertide y placebo en condiciones de doble ciego. Un 60% los pacientes refirieron mejorA�a y diferencia entre los dos antebrazos tratados, y de ellosA� casi un 70% identificA? el brazo tratado con Disitertide como el que habA�a respondido mejor al tratamiento (p<0.034).

A la vista de estos resultados, el pasado aA�o la Agencia Europea del Medicamento (EMA) asesorA? a la compaA�A�a en el diseA�o del protocolo para el Fase IIb que Digna Biotech programa comenzar durante el 2012, al mismo tiempo se validarA? clA�nicamente el criterio de evaluaciA?n principal para el tratamiento de esta enfermedad, ya que hasta el momento no existe.

Esclerodermia

La esclerosis sistA�mica o esclerodermia es una enfermedad rara, multisistA�mica, del tejido conectivo que produce cambios en la piel, los vasos sanguA�neos, los mA?sculos y los A?rganos internos. Tres de cada 10.000 personas la padecen, afecta con mayor frecuencia a mujeres y no existe un tratamiento definitivo que pueda curar a estos pacientes. En la actualidad, de hecho, solo se dispone de fA?rmacos destinados a aliviar los sA�ntomas. Se trata de una enfermedad autoinmune en la que el sistema inmunolA?gico reacciona frente al tejido conectivo sano produciendo inflamaciA?n, y A�sta se asocia a un aumento de actividad del TGF-I? que a su vez induce el crecimiento de tejido fibrA?tico anormal.