50020070222. Las A?micas y el desarrollo de nuevos fA?rmacos

Estas tecnologA�as derivadas de la GenA?mica estA?n suponiendo un salto de escala en la aproximaciA?n al conocimiento bA?sico de las cuestiones biolA?gicas, asA� como en el anA?lisis de la funcionalidad celular y en las aplicaciones biotecnolA?gicas derivadas de ese conocimiento. La integraciA?n de datos genera un conocimiento que permite abordar organismos hasta ahora desconocidos como tales y sus funciones, a travA�s de su rastro genA�tico. Es lo que llamamos metagenA?mica.

Conocer la individualidad genA�tica de cada persona favorece la predicciA?n del riesgo de contraer enfermedades y el desarrollo de medidas preventivas mas eficaces. Desde el punto de vista terapA�utico, a medida que vamos obteniendo una mejor definiciA?n de las estructuras y funciones del organismo, a�?dianas farmacolA?gicasa�?, los nuevos fA?rmacos nos deben conducir, mA?s pronto que tarde, a nuevas vA�as para el descubrimiento y desarrollo de tratamientos mA?s eficaces y mA?s seguros.

La complejidad de una especie no se basa en el nA?mero de genes sino en la calidad de los mismos, entendiendo por ello las caracterA�sticas que determinan su funcionalidad. Los complejos procesos de regulaciA?n de la expresiA?n genA�tica significan que el nA?mero de proteA�nas, originadas en las cA�lulas humanas, gracias a la funcionalidad de esos genes, es mucho mA?s elevado. Uno de las consecuencias fundamentales que hasta ahora se derivan del conocimiento de la secuencia genA?mica es sin duda la posibilidad de analizar la individualidad genA�tica, es decir, las variaciones que existen dentro de cada individuo.

((a�?Conocer la individualidad genA�tica de cada persona favorece la predicciA?n del riesgo de contraer enfermedades y el desarrollo de medidas preventivas mas eficacesa�?))

Ya en 1902, el internista y pediatra Archibald Garrod manifestA? que: a�?la enfermedad sA?lo puede ser estudiada debidamente teniendo en cuenta la susceptibilidad genA�tica del individuo, la cuA?l a su vez depende de la individualidad bioquA�micaa�?, describiendo observaciones en familias afectas de alcaptonuria.

El perfil genA�tico individual tambiA�n influye en la respuesta a los fA?rmacos. Se viene documentando la asociaciA?n de determinados polimorfismos genA�ticos, a veces presentes en mayor proporciA?n en algunos grupos A�tnicos, con respuestas a fA?rmacos que se ven relativamente alteradas con respecto al patrA?n considerado normal. Es el caso de reacciones adversas a fA?rmacos en portadores de algunos polimorfismos o de los efectos secundarios en individuos que presentan dificultades para metabolizar determinados fA?rmacos.

La diversidad de polimorfismos en cuanto a las familia de genes CYP450 que controlan la producciA?n del complejo de proteA�nas P450, afecta lA?gicamente a la respuesta a fA?rmacos, ya que controlan la capacidad para metabolizar casi un tercio de los medicamentos actualmente en uso. Algunas de estas transformaciones metabA?licas incluso son fundamentales para la generaciA?n de la forma activa del fA?rmaco.

Es en los tratamientos de diversos tipos de tumores en donde hasta el momento se han podido establecer mA?s ejemplos de correlaciA?n entre algA?n polimorfismo genA�tico, que sirve como biomarcador, y el correspondiente efecto terapA�utico. Un ejemplo paradigmA?tico, es el tratamiento del cA?ncer de mama con trastuzumab, que estA? indicado en enfermos que expresen niveles elevados de la proteA�na HER2.

Por ejemplo, en el terreno de la diagnA?stica, estA? siendo desarrollado un segundo AmpliChip para detectar mutaciones en la proteA�na supresora de tumores p53. Las mutaciones en p53, presentes en el 50% de todos los tumores humanos, estA?n asociadas con un mal pronA?stico y con una respuesta baja a algunas terapias antitumorales, por ejemplo en cA?ncer de mama . De esta forma, el AmpliChip p53 podrA�a ayudar a identificar a aquellos pacientes candidatos a recibir una terapia mA?s agresiva.

((a�?Es en los tratamientos de diversos tipos de tumores en donde hasta el momento se han podido establecer mA?s ejemplos de correlaciA?n entre algA?n polimorfismo genA�tico, que sirve como biomarcador, y el correspondiente efecto terapA�uticoa�?))

Un caso mA?s complejo es el potencial papel de mutaciones en HER1, tambiA�n conocido como EGFR, en la respuesta y beneficio clA�nico en pacientes con cA?ncer de pulmA?n cuando son tratados con inhibidores del EGFR. Se han descrito mutaciones somA?ticas en subpoblaciones que obtuvieron un mayor beneficio clA�nico con el tratamiento con gefitinib, un competidor de ATP.

En un aA�o se describieron en la literatura alrededor de 90 mutaciones y delecciones puntuales. La asociaciA?n entre cualquier beneficio clA�nico y las diferentes mutaciones estA? aA?n por confirmar. Por ejemplo, se ha demostrado que pacientes con cA?ncer de pulmA?n (NSCLC, Ca pulmonar no microcA�tico) cuyos tumores no presentan ninguna mutaciA?n de EGFR pueden tener una mayor supervivencia cuando son tratados con erlotinib, un inhibidor de EGFR

El genotipado de especimenes clA�nicos, tales como biopsias pulmonares, plantean los mayores retos en control y garantA�a de calidad que no siempre son totalmente reconocidos. Todo lo anterior descrito brevemente no son sino ejemplos de cA?mo la investigaciA?n bA?sica impregna la investigaciA?n clA�nica con paso firme y cada vez mA?s rA?pido.

La GenA?mica no sA?lo ha identificado dianas farmacolA?gicas sino que ha permitido la selecciA?n de pacientes en funciA?n de la informaciA?n genA�tica en diferentes fases del desarrollo clA�nico. A travA�s de tests diagnA?sticos, ha mejorado la efectividad clA�nica e intervenido de forma decisiva en el ciclo de vida de un medicamento.

Lanzar un producto al mercado es una empresa difA�cil y costosa. El proceso de investigaciA?n y desarrollo es largo y con un ratio extremadamente alto de fracasos en todos sus estadA�os. De acuerdo a los datos proporcionados por todas las grandes compaA�A�as farmacA�uticas y A?reas terapA�uticas, una empresa debe iniciar mA?s de 50 proyectos en fases tempranas de investigaciA?n para ser capaz de lanzar un solo medicamento al mercado

Este A?nico fA?rmaco debe pagar toda la inversiA?n realizada ( entre 800 y 1000 millones de dA?lares ) en el resto de proyectos fallidos. AdemA?s, toda la inversiA?n puede ponerse en peligro por reacciones adversas infrecuentes, pero de carA?cter grave que son detectadas cuando el fA?rmaco estA? disponible para una alta poblaciA?n de pacientes.

Una de las mayores causas del alto grado de fallos o fracasos es la dificultad para prever cA?mo serA? el tamaA�o de la poblaciA?n de pacientes que responderA? a un fA?rmaco en fase experimental. No es infrecuente que solo una pequeA�a proporciA?n de pacientes obtengan algA?n beneficio clA�nico del fA?rmaco o que algunos pacientes experimenten efectos adversos.

Con la secuenciaciA?n del genoma humano se abre un nuevo horizonte: es reconocido que los factores genA�ticos pueden jugar un papel en la respuesta individual a los medicamentos. AsA� la identificaciA?n de estos factores de predisposiciA?n genA�tica podrA�an tener un importante impacto en el ratio de abandono de proyectos y el tiempo en el proceso de I+D. La investigaciA?n de estos factores de predisposiciA?n genA�tica son estudiados por la FarmacogenA�tica.

((a�?A medio y largo plazo, el uso de la farmacogenA�tica puede dar como resultado un gran cambio en la forma de prescribir fA?rmacosa�?))

Mientras, la FarmacogenA?mica es la identificaciA?n de nuevas dianas terapA�uticas mediante herramientas genA?micas para dar paso a un nuevo concepto: la Medicina Individualizada. La FarmacogenA�tica y la FarmacogenA?mica van a permitir dar a cada paciente el tratamiento mA?s adecuado a la dosis necesaria para obtener la mA?xima eficacia terapA�utica con el mA�nimo riesgo y coste.

El camino es aA?n largo en la bA?squeda de biomarcadores que puedan predecir respuestas y, por tanto, aplicarse al establecimiento de tratamientos y a un desarrollo farmacA�utico basado en estas estrategias nuevas. Pero, indudablemente, este proceso estA? abierto hacia la bA?squeda de las claves de la respuesta individual, incluso, a su predicciA?n, lo que puede permitir excluir a determinados sectores de la poblaciA?n del tratamiento con principios activos concretos. SerA? la base de los tratamientos individualizados, que significan la aplicaciA?n de toda la informaciA?n existente sobre la base genA�tica de la reacciA?n a fA?rmacos para la aplicaciA?n de tratamientos concretos.

La actividad investigadora en estos campos es de gran intensidad y extensiA?n. Se van acumulando estudios de grandes cohortes y desarrollando potentes herramientas capacitadas para el anA?lisis en gran escala de genes, proteA�nas, y metabolitos. En definitiva, se estA? generando una cantidad ingente de conocimiento. Por tanto, estA? mA?s que justificado hablar de un cambio paradigmA?tico, de una nueva estrategia para el abordaje integral de la salud. El concepto y los parA?metros que definen la individualidad genA�tica avanzan con gran rapidez.

Otra cosa diferente es la translaciA?n de todos estos avances en resultados utilizables en la prA?ctica diaria, cuestiA?n que se harA? realidad con mayor lentitud. La Medicina Individualizada permitirA? utilizar habitualmente el perfil genA�tico para trazar pautas de prevenciA?n adaptadas a la individualidad de cada uno y en el tratamiento terapA�utico de las patologA�as habituales se podrA? precisar hasta lograr la mejor respuesta con el mA�nimo de efectos adversos.

Igualmente, este nuevo conocimiento tendrA? aplicaciA?n rutinaria en el desarrollo de nuevos medicamentos que mejoren muchos de los tratamientos existentes en la actualidad y que, incluso, abran una vA�a eficaz para la terapia farmacolA?gica de entidades que carecen hoy en dA�a de ella. Los nuevos fA?rmacos se introducirA?n, no exclusivamente para determinadas indicaciones, sino para grupos concretos mA?s o menos extensos de poblaciA?n.

Una disciplina que no ha adoptado la terminaciA?n A?mica, aunque lo ha intentado, es la bioinformA?tica, esa potente herramienta a la que antes nos referA�amos y que nos permite comparar grandes bases de datos.

La estrecha relaciA?n entre secuencia y funciA?n se deriva del hecho de que la secuencia codifica la funciA?n y que los organismos vivos son computaciones sobre la secuencia de nucleA?tidos de su genoma. Este carA?cter intrA�nsecamente computacional de la vida es el que explica que la comparaciA?n de secuencias estA? siendo extensamente utilizada en la prA?ctica experimental, incluso antes de la popularizaciA?n de la utilizaciA?n de los ordenadores.

Numerosos programas se vienen desarrollando en estos A?ltimos aA�os para la identificaciA?n de genes basados en el anA?lisis comparativo de genomas. En todos los casos, los mA�todos se basan en la obtenciA?n de un alineamiento entre las secuencias que se comparan, pero difieren en la relaciA?n entre el alineamiento y la predicciA?n de la estructura exA?nica de los genes codificados en las secuencias comparadas

A medida que va aumentado el nA?mero de genomas secuenciados, las oportunidades crecen para la genA?mica comparativa, que se ha convertido ya en una herramienta imprescindible para la comprensiA?n de los genomas, en particular del genoma humano.

El camino estA? trazado y, aunque se ha experimentado una notable mejorA�a en la I+D de nuestro paA�s, la debilidades persisten, lo que limita nuestro optimismo y eleva nuestras apreciaciones crA�ticas. Algunos instrumentos de fomento de la investigaciA?n cientA�fica y tecnolA?gica sufren un aparente agotamiento. Esto se debe a que han transcurrido demasiados aA�os sin repensar los instrumentos normativos que las regulan y al incremento de intervenciA?n de las Comunidades AutA?nomas, que no se ha visto acompaA�ado de una mayor coordinaciA?n con la AdministraciA?n Central.

Otros factores que han influido en el citado agotamiento son la muy escasa capacidad de transferencia del conocimiento cientA�fico hacia el sector productivo; los defectos estructurales en la financiaciA?n de la I+D y su escasa repercusiA?n en el crecimiento econA?mico y las muy notables deficiencias en el proceso de internacionalizaciA?n de la ciencia y la tecnologA�a espaA�olas.

La investigaciA?n cientA�fica y el desarrollo tecnolA?gico deberA�an estar en correlaciA?n con nuestra posiciA?n econA?mica en el mundo desarrollado. Las A?micas no son ajenas a todo lo anterior y precisamente por su aspecto innovador sufrirA?n el impacto mA?s directamente en un sentido u otro dependiendo del futuro que nos fijemos.

A medio y largo plazo, el uso de la farmacogenA�tica puede dar como resultado un gran cambio en la forma de prescribir fA?rmacos. En el futuro, podremos obtener un genotipo de cada individuo almacenando esos datos en un microchip de forma que pudieran ser utilizados para predecir el riesgo de enfermedad, realizar diagnA?sticos o predecir su respuesta a un rango de medicamentos.

En cuanto al momento en el que la Medicina Individualizada serA? una realidad ampliamente extendida, hay quienes piensan que irA? mA?s lento de lo que se presumA�a dados los numerosos obstA?culos que han de superarse antes. Otros consideran que irA? todo mA?s rA?pido. Probablemente, no estemos ante una respuesta A?nica, ya que todo ello es y serA? el resultado de un proceso gradual, paulatino, que ya ha comenzado, que conocemos y al que le intuimos un camino no exento de grandes esfuerzos, pero tambiA�n de grandes resultados.

Jaime del Barrio

Director General del Instituto Roche