GesTelMir y la telomerasa: una estrategia empresarial para cuando el reloj molecular falla

IntroducciA?n

Si asemejamos el cuerpo humano a un enorme rascacielos donde cada habitaciA?n es una cA�lula, el ADN serA�a el equivalente a una copia de la Enciclopedia BritA?nica en papel, depositada en cada habitaciA?n, o cA�lula. En cada copia del genoma estA?n todas las instrucciones para desarrollar, mantener y defender cada cA�lula, cada tejido y el organismo entero. En el ADN estA?n las instrucciones para generar un corazA?n, un hA�gado e incluso un cerebro. De la misma forma que la Enciclopedia BritA?nica serA�a inA?til si todas sus pA?ginas estuviesen sueltas y desordenadas, para que el ADN sea A?til debe estar a�?encuadernadoa�? en volA?menes; esto son los cromosomas: compilaciones de genes ordenados y dispuestos para su uso. Siguiendo con el ejemplo de la enciclopedia, A�sta es muy frA?gil sin una portada y contraportada fuertes. De igual modo, los extremos de los cromosomas estA?n protegidos por unas estructuras llamadas telA?meros. Cuando los telA?meros son demasiado pequeA�os la cA�lula o bien envejece aceleradamente y muere, o bien degenera en tumoral. Esta es la historia de cA?mo en nuestra empresa hemos seguido una estrategia para poder generar fA?rmacos contra varias de estas enfermedades que afectan principalmente a niA�os con telA?meros anormalmente cortos cuyas vidas se acaban entre los 12 y los 16 aA�os de edad.

El Principio

En el crudo invierno de 1984 a 1985, Carol Greider y Elizabeth Blackburn trabajando con Tetrahymena realizaron una serie de experimentos que acabarA�an ayudando a resolver posiblemente el misterio biolA?gico mA?s hermoso de finales del siglo XX, con implicaciones en la esencia del envejecimiento celular y cA?mo la cA�lula puede medir el paso del tiempo. La pista principal la dio la descripciA?n de un ARN de 159 pb cuya secuencia era la complementaria del ADN telomA�rico de este protozoo. Se abrA�a asA� la puerta al conocimiento de la fisiologA�a celular de los telA?meros y de la biologA�a molecular de su guardiA?n: el complejo telomerasa. Veinte aA�os despuA�s hemos visto su profunda implicaciA?n en el envejecimiento celular y en lo que ocurre cuando la cA�lula escapa a A�l de forma aberrante (cA?ncer) o natural (cA�lulas madre). MA?s aA?n, hemos comprendido cA?mo se produce un conjunto de enfermedades raras en las que el paciente, en muchos casos niA�os, sufre envejecimiento acelerado de algunos o incluso de todos los tejidos de su cuerpo. Un ejemplo de estas enfermedades es la disqueratosis congA�nita, que afecta a un niA�o en cada millA?n de habitantes. En estos pacientes es sobre todo la mA�dula A?sea, encargada entre otras cosas de mantener el sistema inmune, la que envejece de forma acelerada, fallando mortalmente entre los 12 y los 16 aA�os de edad en la mayorA�a de ellos.

Los telA?meros (en rojo en la Fig. 1) fueron descubiertos en los aA�os 30 por la inefable Barbara McClintock y el eclA�ctico HJ Muller. Ellos comenzaron a ver que en los extremos de los cromosomas habA�an unas estructuras que evitaban su fusiA?n y posterior ruptura. Posteriormente el boom de la biologA�a molecular los describiA? en detalle, pero poco se supo de su mantenimiento hasta mediados de los 80, hasta que se rasgA? el velo que ocultaba la estructura y funciA?n de la telomerasa.

La Telomerasa

La telomerasa es un complejo ribonucleoprotA�ico (Fig. 2), es decir, es una transcriptasa reversa formada por varias subunidades, algunas son proteA�nas y una es un ARN. Su funciA?n como transcriptasa significa que puede aA�adir la secuencia TTAGGG al extremo de los cromosomas, copiA?ndola precisamente del ARN molde que antes mencionamos. Estos seis pb son un eslabA?n que repetido miles de veces forma el telA?mero. Por razones biofA�sicas, cada vez que una cA�lula se divide pierde unas 50 de estas repeticiones. Esto no tiene un efecto visible en cA�lulas jA?venes, con telA?meros largos, pero es dramA?tico en cA�lulas ya envejecidas porque al alcanzar sus telA?meros una longitud ya mA�nima, la cA�lula sufre un proceso de muerte llamado senescencia. Es decir, el acortamiento de los telA?meros es una medida del paso del tiempo en la cA�lula y acaba provocando su muerte por envejecimiento. La telomerasa es el guardiA?n del telA?mero, usa su subunidad de ARN como molde para EXTENDER los telA?meros y con ello enlentecer el envejecimiento de la cA�lula.

La actividad telomerasa es alta en cA�lulas jA?venes pero decae con el tiempo y en cA�lulas maduras ya es baja. Es decir, de forma natural, la telomerasa mantiene jA?venes a las cA�lulas jA?venes pero no rejuvenece a las maduras.

La Enfermedad

A?QuA� ocurre si en cA�lulas jA?venes la actividad telomerasa es excesivamente baja? Hay muchas mutaciones descritas en genes cuya mayorA�a o bien codifican subunidades de la telomerasa o bien proteA�nas reguladoras. En estos casos la actividad telomerasa es baja o muy baja (en caso de ser nula la viabilidad celular es muy, muy corta) y la cA�lula envejece aceleradamente. Es dramA?tico que muchos de estos pacientes son niA�os y aunque sus telA?meros se van acortando tan rA?pidamente, ellos pueden no notar sA�ntomas hasta que ese acortamiento es ya muy alto y dispara los mecanismos de senescencia y muerte celular. Es decir, es una bomba de relojerA�a molecular que va midiendo el tiempo dentro de su ADN y cuando llega el momento explota. Existen varias enfermedades en las que el acortamiento de los telA?meros es o bien la causa o bien un factor catalizador de la enfermedad, incluyendo la disqueratosis congA�nita, la anemia aplA?sica, el sA�ndrome de Werner, la ataxia telangiectasia, una fracciA?n de los pacientes con fibrosis pulmonar idiopA?tica, etc. Y lo que es mA?s importante, se sigue descubriendo acortamiento de telA?meros en enfermedades que hasta hace poco no se comprendA�an bien, como la progeria. Incluso sabemos hoy dA�a que hay tipos de cA?ncer en los que, a diferencia de lo que pasa en la mayorA�a de los tumores, los telA?meros se acortan en exceso y hacen que el ADN sea inestable, lo que favorece su apariciA?n.

En resumen, el acortamiento patolA?gico de telA?meros se debe a mutaciones que pueden aparecer en distintos genes. Este acortamiento genera enfermedades que tienen que ver o bien con el envejecimiento acelerado o bien con fragilidad del ADN.

Los Pacientes

Salva es un niA�o de cuatro aA�os que vive en una cA?lida ciudad espaA�ola. DeberA�a pasar su tiempo jugando pero a penas le apetece. Tiene siempre una expresiA?n cansada y es muy difA�cil moverle del sofA?. Padece una variante extrema de disqueratosis congA�nita, el epitelio de su esA?fago se descama atascA?ndolo, lo que hace que los mA�dicos le abrieran un agujero en su pequeA�o estA?mago, por donde diariamente le inyectan la comida a travA�s de un tubo. Su piel se reseca y cuartea con enorme facilidad a la mA?s mA�nima exposiciA?n al sol, dA?ndole un extraA�o aspecto que le hace ser el blanco de las burlas de otros crA�os. En pocos aA�os su mA�dula A?sea fallarA?, por lo que Salva morirA? de fallo masivo inmune. Tania nos mira expectante desde su cama en un hospital alemA?n. Tiene siete aA�os y padece anemia aplA?sica. Ya ha sufrido un trasplante de mA�dula A?sea, que no ha funcionado, y languidece sin posibilidad de tratamiento. Kate tiene seis aA�os y una mirada limpia, desde la inmensidad azulada de sus ojos, que han conquistado toda la planta de pediatrA�a en este hospital de la costa Este de EEUU. Sufre de una variedad particularmente agresiva de anemia aplA?sica y, como Tana, ya ha rechazado su primer trasplante de mA�dula, pero hoy tiene un buen dA�a. Su madre es una seA�ora cercana a los cuarenta, llena de determinaciA?n, que me llamA? por telA�fono una tarde interesA?ndose por nuestro proyecto. Su hija tiene unas perspectivas de vida de otros cinco a nueve aA�os. Incluso aunque el siguiente trasplante tuviese A�xito, sus pulmones comenzarA�an a degenerar volviA�ndose fibrA?ticos, lo que limitarA�a su expectativa de vida aA?n mA?s. Kate mira la nieve caer sobre el patio del hospital y sonrA�e, la madre se adelanta a su peticiA?n: a�?no, no puedes bajar a hacer un muA�ecoa�?. John es un bombero del medio oeste norteamericano, fornido y acostumbrado a ver el dolor ajeno. Pero hoy se ha derrumbado en el rincA?n de un asA�ptico despacho de hospital porque su hija de once aA�os acaba de fallecer. Los servicios del mismo le ofrecen asistencia psicolA?gica, un capellA?n, un Valiuma�� Pero no hay ningA?n fA?rmaco contra el vacA�o de Laura. Marco era un adolescente italiano terriblemente delgado cuando le vi por A?ltima vez. La oscura profundidad de la cuenca de sus ojos se tragaba unas A?rbitas vidriosas, ausentes, al final de su vida. Devorado desde dentro por un agresivo tumor de su mA�dula, se aferraba por unas horas o unos dA�as al paisaje toscano que nos rodea. Sus padres, resignados, se sentaban al borde de la cama, sin dejar de mirarlo y al escribir estas lA�neas me ha venido a la memoria. Al otro lado del mundo, en California, por fin descuelgan el telA�fono respondiendo a mi insistente llamada. No, Dana y Frank ya no viven allA�, ahora hay nuevos inquilinos. No, no saben a dA?nde se han ido, ni han dejado ninguna direcciA?n. Tras mis disculpas por las molestias y cuando estaba apunto de colgar, el nuevo inquilino menciona, de pasada, lo triste que estaba la pareja tras la muerte de su hija, cuyo nombre no sabA�an. Al colgar caigo en la cuenta de que yo se lo podrA�a haber dado, pequeA�a, pizpireta, inseparable de un perro flaco y peludo, aficionada a los comics, la limonada y los caballos. Con una forma muy agresiva de ataxia, se llamaba Sara.

El FA?rmaco

Ajeno a la vorA?gine de los grandes popes y multinacionales en este campo, desde principios de 2007 un grupo del Instituto de Investigaciones BiomA�dicas (CSIC, Madrid) se centrA? en un pequeA�o aspecto de la estructura de la disquerina, que es una subunidad de la telomerasa y que en ciertos tumores juega un papel importante, liderado por la Dra. Rosario Perona. Esta magnA�fica investigadora espaA�ola descubriA? por casualidad algo tan sorprendente que para creerlo tardA? aA?n varias semanas de repetir los experimentos. La Dra. Perona habA�a descubierto que un trocito de esta subunidad de la telomerasa, un pA�ptido de 55 aminoA?cidos, cuando se producA�a aislado, es decir, separado del resto de la molA�cula, tenA�a la maravillosa e increA�ble capacidad de devolver la juventud a cA�lulas en cultivo que estaban ya muy envejecidas. Inmediatamente recordA? una de las enfermedades que conocA�a: la disqueratosis congA�nita, y tomando una biopsia de un niA�o enfermo, cultivA? sus cA�lulas en el laboratorio, aA�adiA? esta molA�cula ya�� LAS CURO.

La Estrategia (del embudo AL REVES)

Una vez claro el enorme potencial de esta molA�cula para convertirse algA?n dA�a en un fA?rmaco a disposiciA?n de los pacientes, nos planteamos responder a la pregunta A?CA?mo? Para ello debimos considerar los siguientes hechos. Primero, muchas de estas enfermedades son raras en el sentido legal y estadA�stico del tA�rmino, con una prevalencia alrededor de 1 paciente por cada millA?n de habitantes. Esto hace que las grandes multinacionales y la inmensa mayorA�a de los fondos de capital riesgo tradicionalmente no se interesasen en invertir en su cura. En otras palabras, estarA�amos muy solos si intentA?bamos curar a estos niA�os. Segundo, cada una de estas enfermedades significa un mercado muy pequeA�o y los costes de producciA?n de un fA?rmaco biolA?gico son extraordinariamente altos, sin contar con los de las fases clA�nicas y el registro. Tercero, la distribuciA?n deberA�a ser global casi desde el principio para que el proyecto resultase viable y no acabA?semos en la ruina, lo que obviamente complicaba mucho las cosas. Nos quedaba claro que el mercado de las enfermedades raras, por su fragmentaciA?n, no se podA�a abordar con la estrategia tA�pica de una a�?big pharmaa�? (Fig 4). Con esta estrategia, tradicionalmente se suele decir que se necesita estudiar 10.000 a 1.000.000 de molA�culas ya con potencial, para acabar generando UN fA?rmaco real. En el ejemplo de la Fig 4 se resumen los nA?meros en el desarrollo de un conjunto de 23 fA?rmacos biolA?gicos (como el nuestro) que se espera alcancen el mercado en 2016. Inicialmente se partiA? de unas 300.000 molA�culas distintas, ya caracterizadas quA�mica y bioquA�micamente como con potencial. De ellas se generaron 21.000 con alto potencial, que finalmente darA?n unos 23 fA?rmacos en el mercado.

Es mA?s, la fuerza motriz de estos desarrollos en las grandes empresas tA�picamente son sus necesidades comerciales. Es decir, si por ejemplo tienen una gran fuerza comercial en cardiovascular necesitan alimentar este segmento para mantener dicha fuerza. Este problema de retroalimentaciA?n ha hecho que primero los desarrollos propios fuesen muy caros y que luego se disminuyese el I+D interno para a�?comprar fueraa�?. Finalmente, las grandes multinacionales farmacA�uticas se han acabado convirtiendo en grandes fuerzas de ventas y marketing por un lado y financieras por otro. Este modelo NO es aplicable a las enfermedades raras porque ni hay fuerza de venta ni producto ni capacidad de atender a las 300 de ellas que se conocen en algA?n detalle hoy dA�a. MA?s aA?n, esta misma cantidad, 300, conlleva una atomizaciA?n brutal del mercado, que unida a los pocos pacientes que cada una de ellas representa, ha hecho que hasta hace poco las grandes empresas les ignorasen completamente. Recientemente, la permanente crisis que vive el sector desde hace unos aA�os, en tA�rminos de caA�da de patentes y amenaza de genA�ricos, hizo que algunas de estas enfermedades comenzasen a ser atractivas, pero se ha avanzado muy poco porque solamente entraron en las pocas con mA?s pacientes, el resto sigue inexplorado para ellas.

Sin embargo, para el mercado de las enfermedades raras nosotros quisimos ver el problema desde otro punto de vista, no del mercado teA?rico en sA� sino desde el mecanismo de acciA?n del fA?rmaco. Es decir, decidimos no plantearnos un proyecto vertical tradicional, con una enfermedad, un mercado, una preclA�nica, una clA�nica y un fA?rmaco. En su lugar nos embarcamos en aA�adir valor a una molA�cula ya con potencial, explorando horizontalmente otras posibles aplicaciones. Para ello contamos con la inestimable colaboraciA?n de la Dra. Rosario Perona y del Dr. Leandro Sastre, tambiA�n del IIB (CSIC, Madrid). En otras palabras, si algA?n dA�a pensA?bamos llevar al mercado un fA?rmaco reactivador de la telomerasa, debA�amos empezar por buscarle varias aplicaciones y nichos de mercado. Con esta idea exploramos el potencial de esta molA�cula en otras patologA�as parecidas a la disqueratosis, empezando por la anemia aplA?sica, con resultados inmediatos y muy positivos. Luego extendimos nuestro afA?n explorador a otras enfermedades, incluyendo la fibrosis pulmonar idiopA?tica, distintas formas de ataxia, el sA�ndrome de Werner, etc. Y finalmente estamos cerrando el cA�rculo con la A?ltima de nuestras exploraciones: tumores raros debidos a inestabilidad del ADN. Llamamos a esta estrategia DEL EMBUDO INVERTIDO; la resumimos en la Fig 5.

Con esta estrategia hemos dejado de dirigirnos a un mercado de unos 50 a 80 millones de $ anuales para pasar a uno de 1.500 a 2.000 millones de $ anuales. En otras palabras, en lugar de generar un proyecto de empresa biofarmacA�utica en la que poco a poco se aA�aden lA�neas a la pipeline, nosotros comenzamos DISEA�ANDO DE CERO LA PIPELINE, su contenido, coste, tiempos, etc. Esta estrategia de centrarse en la biologA�a primero y de ahA� generar el negocio no es realmente nueva, de hecho estA? en los orA�genes de la mismA�simae Genentech, la primera empresa de biotecnologA�a del mundo, creada mediados de los aA�os 70. Pero la necesidad del retorno financiero rA?pido, el incremento de la TIR en los proyectos, el control de los mismos por A�ejecutivos venidos de la banca de inversiA?n y sin conocimientos de biologA�a, a los que igual les da un gen que un cloroplasto que un chip de silicio, ha hecho que nos olvidemos de lo importante: PRIMERO EL PACIENTE Y LA ENFERMEDAD; LUEGO EL R.O.I., EL EQUITY Y EL EBITDA. Ojo, no se trata de dejar nada de lado, sin EBITDA saneado no hay fA?rmaco ni se puede curar nada. Se trata de maximizar el valor de la inversiA?n, tanto el financiero como el humano. Sin esta harmonA�a no hay proyecto realmente.

En otras palabras, A?cA?mo maximizar el valor de una inversiA?n en el mercado de las enfermedades raras? Pues minimizando el riesgo de que el fA?rmaco se caiga durante su desarrollo a�?ensanchando el embudoa�? a medida que A�ste avanza, y no estrechA?ndolo; ademA?s, al hacerlo acabamos tambiA�n maximizando el mercado potencial e incluso disminuyendo los costes de desarrollo para la segunda, tercera y enA�sima fases clA�nicas futuras, que comparten datos de la Fase I y fases II y III (incluso puede plantearse en muchos casos una Fase II-III A?nica). Es decir, centrA?ndonos en estrategias de desarrollo que permitan reusar en aplicaciones sucesivas todos o una buena parte de los costes de desarrollo para la primera aplicaciA?n. En nuestro caso, en lugar de tratar de llegar inmediatamente al mercado con la primera aplicaciA?n, en disqueratosis congA�nita, para vender la compaA�A�a a una empresa mayor, decidimos explorar quA� otras enfermedades podrA�amos curar, luego las ordenamos por probabilidad y costes crecientes y con ello hemos generado una pipeline de la que si es necesario podemos separar uno o varios proyectos atractivos para un inversor, normalmente los mA?s cercanos al mercado. AdemA?s hemos incrementado el valor de la compaA�A�a para ese u otro inversor. MA?s aA?n, esta estrategia nos ha permitido generar nuevas unidades de negocio, incluso una nueva divisiA?n en cosmA�tica premium antiaging que ya tiene productos en el mercado, con las primeras ventas iniciadas en mayo de 2012; esta divisiA?n puede dar (y darA?) una compaA�A�a independiente, con su propio modelo de negocio en el futuro. A corto y medio plazo, nuestra empresa reinvierte el 100% del beneficio de la venta de los productos cosmA�ticos en el desarrollo farmacA�utico.

En resumen, decidimos aprender todo lo posible, horizontalmente, sobre nuestras molA�culas y sobre estas enfermedades. No asumimos que sea la A?nica forma de hacer las cosas. QuizA?s tampoco sea la mejor. Pero desde luego creemos que es una buena estrategia no ya tanto para entrar en el nicho de mercado de las enfermedades raras sino para quedarse.

El Futuro

Nuestra compaA�A�a ya ha solicitado el estatus de Orphan Drug para el primer pA�ptido, como posible tratamiento de disqueratosis congA�nita. En 2013 lo solicitaremos contra anemia aplA?sica, para el mismo pA�ptido. Variantes de esta molA�cula podrA?n en el futuro, si todo va bien, tratar sA�ndrome de Werner y dentro de los enfermos de fibrosis pulmonar idiopA?tica al subgrupo del 10% con baja actividad telomerasa en el epitelio pulmonar. Igualmente, existen una serie de tumores raros debidos a inestabilidad del ADN por telA?meros excesivamente cortos, causados por baja actividad telomerasa, por lo que estamos estudiando el potencial de distintas variantes de estos pA�ptidos como tratamiento de estos tipos de cA?ncer muy agresivos, que son hoy dA�a incurables. Finalmente, la pipeline se resume en la Fig 6.

Resumen

Presentamos el ejemplo de una estrategia de desarrollo especA�fica para una empresa centrada en el mercado de las enfermedades raras. Nos basamos en aA�adir valor a una(s) molA�cula(s) mediante su desarrollo como fA?rmaco para un grupo de enfermedades que sean raras y huA�rfanas. Nuestro objetivo es servir al mayor nA?mero posible de pacientes. Con ello creemos que hemos logrado tambiA�n disminuir el riesgo aumentando el valor de la compaA�A�a mediante un desarrollo muy horizontal al inicio para avanzar luego verticalmente con una pipeline diseA�ada desde el principio en base a las caracterA�sticas del fA?rmaco inicial.

En nuestro caso, el pA�ptido GesTelMir tiene potencial terapA�utico en distintas enfermedades, divididas en dos grupos: senescencia acelerada y tumores raros por inestabilidad del ADN. Con esta estrategia pasamos de dirigirnos a un mercado de 50 a 80 millones de $ anuales a uno mA?s completo, de 1.500 a 2.000 millones de $ anuales.