BiolA?gicos, distintos de biosimilares

Escrito por Francisco Zaragoza, CatedrA?tico de FarmacologA�a, Cristina Zaragoza Arnaez, Profesora contratada de InvestigaciA?n Departamento de Ciencias BiomA�dicas. Universidad de AlcalA? y Lucinda Villaescusa Castillo, Profesora titular de Farmacologia

La palabra biofA?rmaco hace referencia a aquellos agentes terapA�uticos obtenidos mediante mA�todos biotecnolA?gicos. Por BiotecnologA�a aplicada al campo de la salud entendemos la utilizaciA?n de organismos vivos para fabricar medicamentos. Pero, la utilizaciA?n de organismos vivos para la obtenciA?n de productos de interA�s en terapA�utica no es algo novedoso; a lo largo de la historia encontramos asombrosos ejemplos como los procesos de fermentaciA?n empleados 2000 aA�os antes de Cristo para hacer pan, vino, queso, vinagre y cerveza o la obtenciA?n de antibiA?ticos a partir de cultivos de hongos. La gran diferencia con la BiotecnologA�a moderna es que A�sta nos permite manipular los mecanismos moleculares y dirigir los diferentes procesos con una gran especificidad. Por ello, los medicamentos biolA?gicos pueden definirse en gran parte haciendo referencia a su mA�todo de fabricaciA?n.

Un fA?rmaco biolA?gico o biofA?rmaco es aquel que ha sido elaborado a partir de productos de origen biolA?gico, tales como microorganismos, A?rganos y tejidos de origen vegetal o animal, cA�lulas o fluidos de origen humano o animal, asA� como otros de origen biotecnolA?gico que se obtienen a partir de una proteA�na o A?cido nucleico por tecnologA�a de ADN recombinante. Algunos de ellos estA?n presentes en el organismo humano; A�ste es el caso de la insulina, la hormona de crecimiento y las eritropoyetinas. Los procesos biolA?gicos pueden presentar una variabilidad inherente por lo que el rango y naturaleza de los subproductos que se obtienen tambiA�n son variables.

El origen y la estructura de los medicamentos biotecnolA?gicos marcan sus caracterA�sticas peculiares: propiedades farmacolA?gicas, utilizaciA?n prA?ctica, aspectos regulatorios, seguridad, etc., que los diferencian de los de sA�ntesis quA�mica. Por ello, los conceptos que se aplican a estos A?ltimos no son extrapolables a los biotecnolA?gicos.

Los fA?rmacos biotecnolA?gicos han abierto nuevas expectativas para el tratamiento de enfermedades ante las cuales, hasta ahora, los recursos terapA�uticos eran limitados. En estos momentos constituyen la punta de lanza en la innovaciA?n de la terapA�utica farmacolA?gica, si bien, las compaA�A�as farmacA�uticas deben cumplir unas directrices y procesos regulatorios especA�ficos para asegurar la calidad, eficacia y seguridad de este tipo de medicamentos.

Pero, antes de seguir adelante, conviene efectuar unas breves consideraciones sobre algunos aspectos biotecnolA?gicos. El primer paso se dio con la introducciA?n de las tA�cnicas de ADN-recombinante identificando los fragmentos de cadenas o filamentos responsables de la producciA?n de determinadas hormonas, factores trA?ficos, etc. AsA� se obtuvieron productos puros cuyo a�?mecanismo de acciA?na�? consistA�a A?nicamente en suplir al factor del que carecA�a el organismo.

Casi inmediatamente despuA�s, con los avances fisiopatolA?gicos, se realizaron observaciones de las que se extrajeron consecuencias provechosas, si bien, en algunos casos la hipA?tesis inicial no era correcta. AsA�, por ejemplo, la obtenciA?n de los interferones de tipo beta, se basA? en la idea de que la esclerosis mA?ltiple podA�a tener un origen vA�rico y, en consecuencia, habA�a que obtener masa crA�tica de producto para tratar la enfermedad, hecho que fue posible gracias a la biotecnologA�a.

Cabe considerar que en esos momentos de la historia reciente, la investigaciA?n podA�a avanzar mA?s deprisa, entre otras cosas, por la facilidad de las comunicaciones y la interdisciplinariedad que se podA�a ir introduciendo.

Por otra parte, los anticuerpos monoclonales hicieron que se diera un paso de gigante en el tratamiento de enfermedades graves. Estos tratamientos estA?n basados en la observaciA?n de la correlaciA?n que existe entre una de estas patologA�as y la sobreexpresiA?n de algA?n mediador celular, algA?n factor epidA�rmico, etc. EmpA�ricamente se tratA? de encontrar un anticuerpo monoclonal que actuase frente al producto sobreexpresado; en algunos casos, la respuesta es positiva y asA� comienza el largo proceso de obtenciA?n del posible medicamento.

Ahora bien, A?cuA?l es la causa de que el mediador celular o el factor diana se sobreexprese? Sin entrar en estas consideraciones, lo que podemos afirmar es que este tipo de tratamiento interrumpe una cascada bioquA�mica de eventos patolA?gicos, pero estos anticuerpos monoclonales, A?actA?an solamente sobre esa diana? A?Acaso no pueden interceptar vA�as de seA�alizaciA?n aA?n desconocidas? Estas dudas sugieren que con estos medicamentos biotecnolA?gicos hay que guardar mA?s cautelas de las habituales, lo que viene a aA�adir dudas y precauciones sobre el tema que desarrollamos a continuaciA?n.

Diferencias entre un fA?rmaco biolA?gico y de sA�ntesis quA�mica

Un fA?rmaco de sA�ntesis quA�mica es una molA�cula pequeA�a, simple, estable y con una estructura bien definida. Los principios activos de los medicamentos biolA?gicos son mucho mA?s complejos que los fA?rmacos obtenidos por sA�ntesis quA�mica; sA?lo los organismos vivos son capaces de reproducir tal complejidad. Los productos de origen biolA?gico tienen un peso molecular mucho mA?s alto y una estructura molecular complicada, normalmente una proteA�na o glicoproteA�na, pudiendo tratarse de mezclas de muchas especies moleculares con perfiles de impureza A?nicos. Contienen un nA?mero elevado de aminoA?cidos con una secuencia determinada y con especificidad en el nA?mero y localizaciA?n de puentes disulfuro que unen las cadenas proteicas. En ocasiones, contienen molA�culas de carbohidratos que matizan su actividad biolA?gica. AdemA?s, la cadena proteica puede presentar hA�lices en nA?mero, tamaA�o y configuraciA?n variados.

Asimismo, algunas proteA�nas activas requieren la asociaciA?n de varias subunidades proteicas para formar un gran agregado activo como ocurre por ejemplo con el interferA?n-I�-1b formado por dos proteA�nas idA�nticas de 165 kDa unidas por uniones no covalentes. Todo ello les hace poseer determinadas propiedades inherentes a las cadenas peptA�dicas que las forman y la estructura tridimensional en que se constituyen tras los diferentes plegamientos y configuraciones espaciales que se pueden producir.

Por tanto, la identificaciA?n completa de una molA�cula de un medicamento biotecnolA?gico es un proceso complicado que requiere un extenso y difA�cil anA?lisis, cosa que no ocurre con las molA�culas de sA�ntesis quA�mica.

Los fA?rmacos de sA�ntesis se obtienen a partir de un proceso quA�mico predecible. AdemA?s, su caracterizaciA?n se puede llevar a cabo fA?cilmente por mA�todos fisicoquA�micos. La obtenciA?n de los fA?rmacos biotecnolA?gicos es mucho mA?s complicada, pero no sA?lo es difA�cil la producciA?n sino que, posteriormente, los procesos de purificaciA?n y estabilidad, asA� como la elecciA?n de la forma galA�nica y el sistema de administraciA?n, forman parte de otro entorno y complican extraordinariamente la puesta a punto de cualquier fA?rmaco biotecnolA?gico para que pueda ser utilizado en clA�nica.

Existe una gran diversidad de factores que pueden variar durante el proceso de obtenciA?n de los fA?rmacos biolA?gicos y que pueden hacer que la actividad final in vivo resulte algo diferente de lo previsto, bien experimentando reducciones del efecto terapA�utico o bien por la apariciA?n de inmunogenicidad. Este A?ltimo aspecto es imprevisible mediante las tA�cnicas actuales, y puede desencadenar reacciones graves en el organismo.

La fabricaciA?n de medicamentos biolA?gicos implica determinadas consideraciones especA�ficas que surgen de la naturaleza de los productos y de los procesos. La forma en que se producen, controlan y administran los medicamentos biolA?gicos hacen necesarias algunas precauciones particulares.

Al contrario que los medicamentos convencionales, que se fabrican utilizando tA�cnicas quA�micas y fA�sicas capaces de un elevado grado de consistencia, la fabricaciA?n de medicamentos biolA?gicos supone la utilizaciA?n de procesos y materiales biolA?gicos (tecnologA�a de ADN recombinante, enzimas de restricciA?n y clonaciA?n de genes, lA�neas celulares humanas o animales, microorganismos). Estos procesos biolA?gicos pueden presentar una variabilidad inherente por lo que el rango y naturaleza de los subproductos que se obtienen tambiA�n son variables.

Cada proceso biotecnolA?gico comienza con la creaciA?n de una lA�nea celular A?nica para producir el medicamento biolA?gico deseado. Podemos decir que el proceso es el producto, por lo que, para garantizar su calidad, no sA?lo son importantes las propiedades que pueden evaluarse mediante anA?lisis de producto final, sino que tambiA�n es importante el proceso de fabricaciA?n. Cada etapa de este minucioso proceso confiere propiedades A?nicas al medicamente biolA?gico resultante, de modo que los medicamentos biolA?gicos obtenidos mediante procesos de fabricaciA?n diferentes, pueden no ser idA�nticos.

Los controles durante el proceso son fundamentales para garantizar la calidad de los medicamentos biolA?gicos. El control de calidad durante la producciA?n de un medicamento biotecnolA?gico es complicado, ya que las caracterA�sticas particulares de las proteA�nas y de las cA�lulas productoras, asA� como los diversos mecanismos de producciA?n pueden favorecer contaminaciones por microorganismos, que podrA�an llegar a generar sustancias tA?xicas. Las especA�ficas condiciones de oxigenaciA?n, nutrientes, temperatura, presiA?n, etc., que requieren las cA�lulas productoras de proteA�nas favorecen tambiA�n el crecimiento de microorganismos. Esta es la razA?n de la necesidad de controles de contaminaciA?n estrictos a lo largo de las diferentes fases de todo el proceso de fabricaciA?n con el fin de minimizar la variabilidad y reducir la posibilidad de contaminaciA?n.

Usualmente, el control de los medicamentos biolA?gicos precisa de tA�cnicas de anA?lisis biolA?gico que tienen una variabilidad mayor que las determinaciones fisicoquA�micas que se llevan a cabo con los medicamentos de sA�ntesis quA�mica. Estos controles no pueden realizarse sobre el producto acabado, sino que se deben llevar a cabo en la etapa de producciA?n e incluyen controles estrictos del personal empleado en las A?reas de fabricaciA?n de medicamentos biotecnolA?gicos, de las instalaciones (control ambiental de contaminaciA?n microbiana) y equipos de producciA?n, de los animales utilizados (alojamiento, cuidado, cuarentena), etc.

TambiA�n la fase de investigaciA?n clA�nica presenta diferencias sustanciales en relaciA?n con los medicamentos de sA�ntesis quA�mica. Esto se debe, en parte, a la naturaleza de las patologA�as para las que estA?n indicados los medicamentos biotecnolA?gicos, normalmente enfermedades graves o de difA�cil tratamiento.

En general, en el caso de los fA?rmacos biolA?gicos, los fracasos durante el desarrollo clA�nico suelen ser escasos, ya que llegan a las fases clA�nicas con un alto grado de conocimiento sobre su mecanismo de acciA?n y sobre el efecto principal que van a producir, con alto grado de predictibilidad.

Tampoco se libra de una complicada singularidad el estudio farmacocinA�tico de estos compuestos. La determinaciA?n de proteA�nas en fluidos biolA?gicos es bastante difA�cil por su similitud con las sustancias endA?genas; sin embargo la aplicaciA?n de las tA�cnicas de inmunoanA?lisis, espectrometrA�a de masas, etc., lo han hecho posible.

Cuando se administra un medicamento biolA?gico no se sabe con seguridad cual serA? la cantidad de fA?rmaco que alcanzarA? el lugar de acciA?n, ni las consecuencias que podrA�an derivar de ello. La biodisponibilidad de un fA?rmaco biotecnolA?gico cuando se administra por vA�a oral es escasa, debido a la gran actividad enzimA?tica que existe en el tracto digestivo (por la acciA?n de peptidasas y proteasas) y a la funciA?n barrera de la pared intestinal frente a la absorciA?n de este tipo de molA�culas. Por esta razA?n se suelen utilizar otras vA�as de administraciA?n como la subcutA?nea y la intravenosa.

Otra diferencia con los fA?rmacos de sA�ntesis quA�mica es que debido a su gran peso molecular, los medicamentos biotecnolA?gicos encuentran grandes dificultades para llegar a obtener una buena distribuciA?n tisular. El aclaramiento suele ser rA?pido. Las proteA�nas recombinantes son degradadas por enzimas proteolA�ticos y se excretan rA?pidamente por vA�a renal por lo que tienen una semivida de eliminaciA?n corta, a diferencia de los medicamentos de sA�ntesis.

Inmunogenicidad y seguridad

La inmunogenicidad representa la preocupaciA?n actual de seguridad mA?s importante relacionada con los productos biolA?gicos. Todas sus peculiaridades, como sus caracterA�sticas estructurales y el proceso de obtenciA?n, generan un alto grado de variabilidad en molA�culas de la misma sustancia activa. Esto hace que algunas proteA�nas puedan llevar asociados determinados residuos, responsables de la inducciA?n de inmunogenicidad, de la cual no se puede predecir ni su incidencia, ni sus caracterA�sticas, ni su influencia sobre el efecto terapA�utico. Esta situaciA?n no se produce en el caso de las molA�culas de sA�ntesis quA�mica, que son sencillas y no llevan acompaA�antes.

Una de las cuestiones mA?s importantes en la apariciA?n de las reacciones de inmunogenicidad es la posible variaciA?n del patrA?n de glicosilaciA?n que experimentan este tipo de fA?rmacos. PequeA�as variaciones en este sentido, que pueden producirse por multitud de factores (cambios de pH, cambios en los estabilizantes empleados, etc.) pueden derivar en consecuencias clA�nicas imprevisibles. Los anticuerpos que se generan por su capacidad antigA�nica, pueden fijarse a diferentes partes de la molA�cula anulando o disminuyendo su eficacia.

En este proceso, tal como estamos apuntando pueden intervenir diversos factores. Algunos de ellos dependen de las caracterA�sticas estructurales, como la glicosilaciA?n o las variaciones en las secuencias, pero otros estA?n relacionados con la presencia de impurezas, la vA�a de administraciA?n, la dosis y duraciA?n del tratamiento, las caracterA�sticas particulares del ensayo, las caracterA�sticas del paciente y otros factores desconocidos.

Existen diferencias esenciales entre las exigencias europeas para un registro farmacA�utico de un producto biotecnolA?gico y un registro farmacA�utico convencional. Los productos biotecnolA?gicos deben ser autorizados mediante el procedimiento centralizado. Las diferencias mA?s significativas en los mA?dulos que forman el registro son principalmente las relacionadas con la materia prima, la seguridad y la eficacia.

A la hora de definir la composiciA?n cualitativa del producto en el registro comienzan a verse las diferencias de estos productos con los medicamentos clA?sicos. Por ejemplo, en el caso de los fA?rmacos de origen quA�mico suele haber una DCI definida; sin embargo, en el caso de los biotecnolA?gicos no existen, en ocasiones, nombres internacionales, teniendo que ser nombrados por su composiciA?n, y ademA?s haciendo referencia a su origen y modo de obtenciA?n e incluso, aportando datos sobre su estructura espacial.

En el registro de un producto biotecnolA?gico se solicita informaciA?n sobre la composiciA?n de aminoA?cidos, su concatenaciA?n terminal de los mismos, el mapa peptA�dico y su secuenciaciA?n correspondiente, asA� como todas las posibilidades precisas de su estructura. Para la caracterizaciA?n de la estructura secundaria y terciaria deben utilizarse las tA�cnicas analA�ticas mA?s complejas, como el dicroA�smo circular, la resonancia magnA�tica nuclear o la inmunoactividad, ademA?s de aquellas caracterA�sticas y datos fA�sicos que son comunes con las molA�culas de origen quA�mico.

En cuanto a la composiciA?n cuantitativa, la potencia tiene que definirse claramente, pero hay preparados en los cuales esto no es posible. En esos casos hay que definir una unidad de actividad terapA�utica proporcionando informaciA?n inequA�voca sobre la actividad, y si son inyectables, hay que hacer referencia a la actividad por unidad de masa contenida en el recipiente unitario.

AdemA?s, en el caso de los medicamentos biotecnolA?gicos, el registro debe incluir un apartado correspondiente al diseA�o y validaciA?n para demostrar la seguridad del proceso y la consistencia del mismo, ya que en estos preparados se pueden producir alteraciones durante su fabricaciA?n, como mutaciones, cambios estructurales y residuos no deseados, que hacen que la fiabilidad y homogeneidad de la fabricaciA?n sea un hito esencial en estos productos, y por ello, el laboratorio debe garantizar que el medicamento final tenga siempre la misma actividad terapA�utica. AdemA?s, en la descripciA?n del proceso de fabricaciA?n, hay que detallar cuidadosamente las sustancias activas que puedan desaparecer en el transcurso del proceso.

Por otra parte, los anA?lisis que no estA�n mencionados en las Farmacopeas deben describirse detalladamente, asA� como los lA�mites de aceptaciA?n y las razones de dichos lA�mites. Si no se puede definir el principio activo desde el punto de vista analA�tico, deberA? explicarse el mA�todo de fabricaciA?n detallado de manera que se pueda caracterizar la sustancia de forma constante en cuanto a su composiciA?n y efectos.

TambiA�n hay que recordar que un medicamento biolA?gico no existe hasta que no se demuestra una fabricaciA?n industrial homogA�nea y esto debe quedar claramente reflejado en el registro.

En definitiva, cada producto biotecnolA?gico tiene, ademA?s de las normas habituales de registro, una serie de normas especA�ficas reflejadas en distintas Directrices y que en ciertos casos, se complementan con las aportaciones de la EMA y del laboratorio en cuestiA?n, llegando a un consenso siempre que los beneficios terapA�uticos del nuevo producto sean mayores que sus posibles riesgos.

Tipos de fA?rmacos biolA?gicos

Si bien los medicamentos biotecnolA?gicos pueden ser de naturaleza quA�mica muy diversa, hoy en dA�a la mayor parte de estos productos lo constituyen las proteA�nas o, en general, molA�culas con un importante componente peptA�dico. Muchos de los biofA?rmacos disponibles en clA�nica son hormonas, anticuerpos monoclonales, citoquinas, factores de crecimiento, factores hematopoyA�ticos, proteA�nas y pA�ptidos y vacunas biotecnolA?gicas. La biotecnologA�a es la clave de la producciA?n de estos medicamentos ya que, al tratarse de proteA�nas o glicoproteA�nas, resulta imposible su obtenciA?n por los mA�todos de sA�ntesis clA?sica. Los grandes avances en inmunologA�a han logrado imitar el funcionamiento y diseA�ar mA�todos para la obtenciA?n de anticuerpos monoclonales y una nueva generaciA?n de vacunas. Por su parte, el desarrollo de la BiologA�a Molecular ha permitido la obtenciA?n de proteA�nas de interA�s terapA�utico. La tecnologA�a de ADN recombinante ha hecho realidad lo que no era posible con la quA�mica farmacA�utica de sA�ntesis.

La introducciA?n en terapA�utica de los productos biotecnolA?gicos ha revolucionado muchos tratamientos. AsA� por ejemplo, en la diabetes tipo 1, el paciente se evitA? la posible antigenicidad de las antiguas insulinas de origen porcino. AdemA?s, las tA�cnicas de obtenciA?n han permitido variantes de la insulina con las que se logra la mejor adaptaciA?n a cada paciente. TambiA�n la obtenciA?n de factores de coagulaciA?n mediante biotecnologA�a supuso una garantA�a de ausencia de contagios con hemoderivados, como ocurriA? hace aA�os con el SIDA, la hepatitis C, etc.

En definitiva, los medicamentos biotecnolA?gicos constituyen un campo terapA�utico que, siguiendo los hallazgos fisiopatolA?gicos, genera fundadas esperanzas para grupos de pacientes que hasta ahora carecA�an de medicamentos eficaces.

No obstante, a pesar de lo anterior, conviene precisar que existen variabilidades en el producto final para un medicamento biotecnolA?gico, en funciA?n de las cepas bacterianas o lA�neas celulares utilizadas en los biorreactores para obtener el producto.

En un principio se utilizaron como base, cepas de E. coli, pasando despuA�s al empleo de levaduras, hasta que fueron las cA�lulas de mamA�fero (CHO) las que actualmente constituyen la principal fuente de obtenciA?n, si bien se pueden utilizar otras, como las cA�lulas del insecto Spodoptera frugiperda. En este punto hay que marchar algunas diferencias, que quedan recogidas, a modo orientativo en la siguiente tabla.

Anticuerpos monoclonales

Los anticuerpos monoclonales se han establecido en el momento actual como el principal grupo de medicamentos biotecnolA?gicos. Su desarrollo ha marcado un antes y un despuA�s en el campo del diagnA?stico y de la investigaciA?n biomA�dica y su evoluciA?n ha sido tan vertiginosa que, con el objetivo de obtener molA�culas terapA�uticas mA?s eficaces y tolerables, se han originado procedimientos que permiten obtener anticuerpos monoclonales totalmente humanos.

Diferentes anticuerpos monoclonales comparten las mismas propiedades; por ejemplo, el hecho de ser citotA?xicos para su diana o la capacidad para neutralizar una citoquina, pero difieren en otros aspectos como su mecanismo de acciA?n. Desde el punto de vista estructural son muy complejos, y pueden tener varios dominios funcionales dentro de una sola molA�cula.

Los anticuerpos monoclonales son inmunoglobulinas con una especificidad definida derivadas de una lA�nea celular monoclonal, que constituyen las molA�culas efectoras de la rama humoral del sistema inmunitario adaptativo. Representan la parte especifica del complejo receptor de cA�lulas B (BCR, B cell receptor) que reconoce al antA�geno en la membrana del linfocito B, y son a la vez secretados por las cA�lulas plasmA?ticas procedentes de la activaciA?n, proliferaciA?n y diferenciaciA?n de los linfocitos B6.

Hasta el desarrollo de los anticuerpos monoclonales, el uso de anticuerpos en diagnA?stico y tratamiento se centraba A?nicamente en la utilizaciA?n de antisueros o sueros inmunitarios convencionales obtenidos a partir de distintas especies animales, tras ser inmunizados con antA�genos de distinta naturaleza: proteA�nas, cA�lulas, agentes patA?genos, toxinas, etc. Como consecuencia de esto, el antisuero asA� obtenido contenA�a una mezcla de anticuerpos procedentes de la activaciA?n de distintos clones de linfocitos B; de ahA� que se denominasen anticuerpos policlonales, capaces de reconocer al antA�geno, pero con distinta especificidad y afinidad cada uno de ellos.

Las investigaciones de los premios Nobel Georges KA�hler y CA�sar Milstein lograron resolver este problema de falta de especificidad al poner a punto la tA�cnica que permitA�a obtener una poblaciA?n homogA�nea de anticuerpos monoclonales con la especificidad deseada y, con ello, la disponibilidad de molA�culas biolA?gicas homogA�neas, especA�ficas de epA�topos individuales y en grandes cantidades. Sin embargo, el uso clA�nico de los primeros anticuerpos monoclonales, mayoritariamente de origen murino (ratones) presentaba las importantes limitaciones de un ineficiente reclutamiento de funciones efectoras y problemas inmunolA?gicos, ademA?s de las ya comentadas para todos los biofA?rmacos. En este sentido, los anticuerpos de origen murino son capaces de desencadenar respuestas de anticuerpos humanos anti-Ig murinas (HAMA, human anti-murine antibodies), provocando en unos casos la pA�rdida de eficacia y en otros una reacciA?n inmunitaria generalizada potencialmente grave.

La investigaciA?n en respuesta a estos problemas ha conducido al desarrollo de dos nuevos tipos de anticuerpos monoclonales: los anticuerpos recombinantes y los fragmentos de anticuerpos (FAc). Un anticuerpo tiene una estructura proteica formada, bA?sicamente, por dos cadenas peptA�dicas grandes o pesadas (H, heavy) unidas entre sA� por puentes disulfuro, y otras dos cadenas mA?s pequeA�as o ligeras (L, light), igualmente idA�nticas entre sA�, que se unen individualmente a cada una de las cadenas H.

Aproximadamente, los primeros cien aminoA?cidos de la secuencia de cada cadena son distintos (de ahA� el nombre de variable o V para esta regiA?n), mientras el resto de la cadena es idA�ntica en cada anticuerpo de una determinada clase (de ahA� que reciba el nombre de regiA?n constante o C). De igual manera que la regiA?n V determina su a�?especificidada�?, la regiA?n C determina la a�?clasea�? del anticuerpo, y en ella residen las llamadas a�?propiedades efectorasa�?. Surgen entonces los anticuerpos quimA�ricos, llamados asA� en alusiA?n a a�?quimeraa�?, ser mitolA?gico cuyo cuerpo estA? configurado por tres partes procedentes de leA?n, cabra y serpiente.

En un anticuerpo quimA�rico las regiones V provienen de una inmunoglobulina de origen murino, mientras que las regiones constantes tienen origen humano. Este proceso de quimerizaciA?n busca reducir la inmunogenicidad y potenciar las funciones efectoras del anticuerpo murino, pero manteniendo su especificidad y su afinidad. Aunque estos objetivos se alcanzan en alguna medida, la inmunogenicidad no desaparece completamente y los anticuerpos quimA�ricos son susceptibles de inducir respuestas de anticuerpos anti-inmunoglobulinas quimA�ricas (HACA, human anti-chimeric antibodies), debido al reconocimiento de epA�topos situados en los dominios V murinos; por ello, se desarrollaron los anticuerpos humanizados o human-like. Esta tecnologA�a consiste en el trasplante de las regiones hipervariables del anticuerpo murino entre las regiones de entramado de un dominio V humano, generando un dominio V hA�brido ratA?n-humano y transfiriendo una especificidad de reconocimiento determinada, a una molA�cula completamente humana en el resto de su secuencia.

Aunque los anticuerpos humanizados son claramente preferibles, no siempre es posible obtenerlos ya que el proceso de humanizaciA?n es muy complejo y laborioso, mientras que la quimerizaciA?n es un procedimiento relativamente rA?pido y simple. Por otro lado, no siempre se consigue eliminar por completo la inmunogenicidad en los anticuerpos humanizados. Con todo, la mayorA�a de los anticuerpos monoclonales que se estA?n comercializando actualmente son humanos o humanizados.

AdemA?s de los anticuerpos propiamente dichos, se utilizan en clA�nica algunos derivados para finalidades concretas, considerando la diana farmacolA?gica hacia la que estA?n destinados. Este es el caso de los fragmentos de anticuerpo (Fab, fragment antigen-binding), producidos a partir de molA�culas completas de anticuerpo a las que se somete a determinados procesos quA�micos que eliminan selectivamente determinadas fracciones proteicas, dando lugar a molA�culas mA?s ligeras, menos inmunogA�nicas, mA?s solubles, etc. Asimismo, tambiA�n se recurre a las proteA�nas de fusiA?n, resultado de combinar partes de anticuerpos con fracciones peptA�dicas de determinados receptores biolA?gicos o de sus correspondientes ligandos.

En la actualidad, la tecnologA�a permite obtener anticuerpos monoclonales especA�ficos para casi todos los tipos de molA�culas biolA?gicas y esto ha sido posible gracias al conocimiento de la estructura molecular y de la organizaciA?n genA�tica de las inmunoglobulinas, a los avances en las tA�cnicas de clonaciA?n y transferencia gA�nica y a la disponibilidad de vectores de expresiA?n para cA�lulas eucariotas y procariotas. En EspaA�a hay comercializados actualmente mA?s de una treintena de anticuerpos monoclonales, indicados mayoritariamente en enfermedades inflamatorias como artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis psoriA?sica, enfermedad de Crohn, y otras autoinmunes como esclerosis mA?ltiple, asma, lupus eritematoso, asA� como en diversas neoplasias.

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Revista Biotech Magazine nA?29