El futuro de las vacunas pasa por la biotecnologA�a

Nuevas generaciones de vacunas frente a nuevas enfermedades, no sA?lo las infecciosas clA?sicas, estA?n siendo objeto de investigaciA?n y desarrollo y a buen seguro tendrA?n un gran impacto en la Salud PA?blica, en los Sistemas de Salud y en la economA�a.

Gracias a la biotecnologA�a estaremos en mejores condiciones de afrontar uno de los grandes desafA�os que acechan a la sociedad, a saber, la inversiA?n de la pirA?mide poblacional. Al igual que las primeras vacunas revolucionaron la Medicina, nuevas tecnologA�as permitirA?n mejorar la eficacia en la prevenciA?n.

Hay que trabajar en el desarrollo de la bioinformA?tica para identificar potenciales candidatos a vacunas; la proteA?mica nos permitirA? desvelar el papel de las proteA�nas de un microorganismo en la enfermedad que provocan; es necesario avanzar en el conocimiento de los adyuvantes para poder dirigir al antA�geno frente a las cA�lulas dendrA�ticas y mejorar la respuesta de las vacunas que contengan ADN desnudo y encontrar nuevas vA�as de administraciA?n que faciliten la logA�stica y permitan distribuirlas en zonas de difA�cil acceso.

Persisten enfermedades frente a las cuales aA?n no se han encontrado vacunas suficientemente eficaces, como es el caso de la malaria, VIH, tuberculosis y Leishmaniasis.

En la actualidad se encuentran en fase experimental un gran nA?mero de candidatos a vacunas. Unas 80 en las A?ltimas fases de ensayo clA�nico. De A�stas, unas 30 persiguen proteger frente a enfermedades para las que aA?n no existe una vacuna comercializada, como es el caso del paludismo o el dengue.

La vacuna frente a la malaria marcarA�a un hito importante porque supondrA�a la primera vacuna contra un protozoo parA?sito y patA?geno para el ser humano que por su naturaleza mA?s compleja que la de un virus o una bacteria ha hecho que los avances fueran muy laboriosos.

TambiA�n se estA? desarrollando una vacuna frente al dengue, enfermedad transmitida por la picadura de mosquitos y con un impacto sanitario muy importante en AmA�rica Latina y en Asia

Para que esta vacuna sea A?til deberA�a proteger frente a los 4 tipos diferentes de virus que circulan actualmente. Los investigadores estA?n esperanzados en que la vacuna estA� disponible en los prA?ximos aA�os.

La OMS estima que en la actualidad hay entre 50 y 100 millones de infecciones por dengue en todo el mundo, de las cuales unas 500.000 (fundamentalmente en niA�os) desarrollan una variante hemorrA?gica especialmente grave por carecer de tratamiento especA�fico.

Hay unas 50 vacunas experimentales frente a enfermedades de las que ya existe una vacuna en la actualidad, como es el caso de la enfermedad neumocA?cica, la encefalitis japonesa, la hepatitis A y el cA?lera. El objetivo de las mismas es mejorar la eficacia y la administraciA?n de sus referentes actuales.

En los paA�ses industrializados las preocupaciones son a veces distintas. Las infecciones contraA�das en el A?mbito hospitalario constituyen un grave problema que supone un incremento de los costes muy significativo.

El Clostridium difficile es un problema importante en nuestro entorno. La incidencia se ha incrementado considerablemente en los A?ltimos aA�os debido fundamentalmente a la apariciA?n de cepas resistentes.

Otra infecciA?n nosocomial, la debida a Pseudomonas aeruginosa se suele producir en pacientes hospitalizados y en pacientes crA?nicos. En principio suele afectar al sistema respiratorio en individuos susceptibles constituyendo un grave problema debido a la clA�nica y a la resistencia antibiA?tica. Actualmente se estA? trabajando en un fragmento de anticuerpo que proteja frente a la infecciA?n.

MA?s de 2.000 millones de personas, es decirA� un tercio de la poblaciA?n mundial, estA? infectada con el bacilo tuberculoso. Anualmente 8,7 millones de personas enferman de tuberculosis de los cuales resultan 1,4 millones de muertes.

La A?nica vacuna disponible en la actualidad (BCG, Bacilo atenuado de Calmette-GuA�rin) es la misma que se desarrollA? hace mA?s de 80 aA�os.
A pesar de que la vacuna es eficaz protegiendo a los niA�os frente a ciertas formas queA� afectan a la edad pediA?trica, una vacuna mA?s mejorada es necesaria para proteger a los adolescentes y adultos frente a la forma pulmonar de la tuberculosis.

La OMS estima que desde el inicio de la pandemia, el SIDA se ha cobrado la vida de mA?s de 25 millones de personas, gracias a que se ha logrado cronificar la enfermedad por el uso de antirretrovirales. MA?s de 34 millones de personas conviven con la misma en la actualidad. Aunque a pesar de todo el esfuerzo realizado, se siguen produciendo miles de nuevas infecciones cada aA�o.

CA?ncer y vacunas
Aunque ya existen dos vacunas que evitan algA?n tipo de cA?ncer, la de la hepatitis B (hapatocarcinoma) y la del Virus del Papiloma Humano (CA?ncer de cA�rvix), A�ste serA? un campo de grandes avances en el futuro. En la actualidad sabemos que algo mA?s del 20% de los cA?nceres tienen su origen en una infecciA?n previa ya sea por virus, bacterias o protozoos. Por ello, si evitamos la infecciA?n evitaremos la apariciA?n del cA?ncer, porque es condiciA?n necesaria aunque no suficiente.

Harald zur Haussen recibiA? el Premio Nobel de Medicina en el aA�o 2008 precisamente por su demostraciA?n de la relaciA?n causal entre el virus del papiloma humano y el cA?ncer de cuello de A?tero. Ahora mismo una de sus lA�neas de investigaciA?n es ver si existe una causalidad entre los poliomas y el cA?ncer de colon. Ha encontrado indicios epidemiolA?gicos de que la prevalencia de este cA?ncer es superior en aquellos paA�ses donde el consumo de carne roja poco hecha es elevado (Uruguay, Australia y Nueva Zelanda) . El consumo de otros tipos de carnes no incrementa el riesgo. La hipA?tesis consiste en que mientras los poliomas colonizan el tracto digestivo de los rumiantes y tan solo se replican allA�, al pasar a los humanos podrA�an ser la causa de tumores. La explicaciA?n podrA�a ser por un agente quA�mico, por uno infeccioso (poliomas) o por la combinaciA?n de ambos. Al igual que ocurre en el cA?ncer de cuello de A?tero, la infecciA?n previa serA�a condiciA?n necesaria pero no suficiente, necesitarA�a de otros cofactores para que se produzca.

Otras asociaciones entre infecciA?n y cA?ncer en investigaciA?n son:

• CA?ncer de estA?mago y Helicobacter pylori
• Hepatocarcinomas y virus de la Hepatitis B, virus de la hepatitis C, Opisthorchis viverrini y Clonorchis sinensis
• CA?ncer de Nasofaringe y virus de Epstein-Barr y Virus del papiloma humano
• Sarcoma de Kaposi y Herpes virus tipo 8
• Linfoma no Hodgkin y H. pyloriCA?ncer de vejiga yA� Schistosoma haematobium

Priones
Los priones fueron puestos en el dominio pA?blico cuando sucediA? la crisis de las «vacas locas». Son los agentes causales del Kuru, Scrapie y la enfermedad de Creutzfeld-Jakob. Son partA�culas que de momento, son la mA�nima unidad biolA?gica autorreplicante, aunque carezcan de autonomA�a. Los priones son una forma mA?s simple que los virus, de hecho al principio se les llamA? virus lentos por el tiempo que tardaban en desencadenar la enfermedad, que aparecA�a al cabo de muchos aA�os. Son simples proteA�nas con un plegamiento anA?malo y ni siquiera tienen ADN. Lo extraordinario es que son capaces de inducir a las proteA�nas «sanas» a que se plieguen de igual manera, convirtiA�ndolas en nuevos priones.

Se especula que podrA�an tener un papel relevante en la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrA?fica, el Huntington o el Parkinson. Esto hace que en un futuro pudiera desarrollarse una vacuna.

La enfermedad de Alzheimer es la patologA�a neurodegenerativa mA?s comA?n en nuestro entorno y por ello se estA?n realizando grandes esfuerzos en desarrollar una vacuna terapA�utica. La primera diana es el pA�ptido beta-amiloide, responsable de la formaciA?n de placas que llevan a la muerte neuronal.

TecnologA�as al servicio de la I+D
A continuaciA?n pasarA� a detallar solamente algunas de ellas, aunque por supuesto hay otras muchas y estarA�an fuera del objetivo meramente divulgativo A�de este artA�culo.

Lo esperanzador es que hay nuevas sendas que recorrer y que algunas de ellas nos llevarA?n al A�xito de la consecuciA?n de alguna nueva vacuna.

Cultivo celular
El cultivo celular se ha usado para atenuar los microorganismos y sirviA? para conseguir la vacuna de polio oral, la del sarampiA?n, rubeola, parotiditis y varicela.

Desde el punto de vista de la fabricaciA?n es una alternativa mucho mA?s versA?til que por ejemplo la producciA?n de la vacuna antigripal a partir de huevos embrionados de gallina. Hay ya varios productores con este sistema pero la capacidad no alcanza aA?n las necesidades del mercado

En la actualidad la tA�cnica del «reassortment» ha permitido el desarrollo de vacunas frente a la gripe y a las infecciones por rotavirus al permitir mezclar segmentos de ARN de cepas atenuadas con ARN de virus salvajes circulantes.

Vectores
Consiste en introducir genes que codifican la sA�ntesis de una proteA�na (antA�geno) en un vector vivo (organismo no patA?geno para el hombre o atenuado). Algunos de los vectores utilizados son el bacilo de Calmette-GuA�rin, E.coli, poxvirus, flavivirus y adenovirus. Una modalidad consiste en que gracias a la genA?mica, se sintetizan los genes y se introducen en un vector modificado para que no tenga capacidad de replicaciA?n (replicones). A�stos se introducen en las cA�lulas humanas y una vez allA� expresan los genes que portan. Algunas vacunas recombinantes por vectores en desarrollo son la del virus respiratorio sincitial y la del cytomegalovirus.

VLP
Son proteA�nas sintA�ticas que ensambladas semejan a la estructura del virus completo, por eso se denominan Virus Like Particles (VLP). Por supuesto carecen de material nucleico en su interior constituyendo algo asA� como la «carcasa» del virus completamente «hueca».

Se han venido utilizando en vacunas como la del papiloma humano y en otras en desarrollo como la del SARS.

VA�as de administraciA?n
La vA�a mA?s comA?nmente empleada en la administraciA?n de vacunas es la inyectable. Encontrar otras formas que sean menos agresivas, con menos efectos adversos, mA?s fA?ciles de administrar y que incluso solventaran el problema del mantenimiento de la cadena de frA�o, es el objetivo que se persigue.

Existen alternativas a la inyecciA?n, como es el mecanismo de alta presiA?n (sin aguja) pero que plantea dudas por el aumento de las reacciones locales y de las sobreinfecciones. En un futuro, gracias a la nanotecnologA�a se lograrA? introducir la vacunaA� directamente en la cA�lula gracias al uso de vectores.

Las vacunas comestibles tardarA?n un poco mA?s en ser realidad, pero serA? posible introducir genes en patatas, tomates, plA?tanos, o incluso productos lA?cteos (gracias a las bacterias lA?cticas). Las dificultades estriban en conseguir una buena respuesta inmunogA�nica y asegurar la estabilidad de la vacuna. Pero obviamente las consecuencias serA�an excelentes al facilitar la producciA?n y la distribuciA?n de las vacunas.

Los parches con microagujas permitirA�an administrar una vacuna sin dolor, con una buena respuesta y facilitando la distribuciA?n porque al estar el antA�geno en forma desecada (cristales) no precisarA�a de cadena de frA�o.

Por A?ltimo, me gustarA�a acabar con un cambio de paradigma, existen vacunas preventivas eficaces frente a numerosas infecciones pero a dA�a de hoy no existen vacunas terapA�uticas contra ningA?n patA?geno.

DespuA�s de los A?ltimos fracasos en encontrar una vacuna preventiva frente al VIH, todas las esperanzas estA?n puestas en encontrar una terapA�utica o que por lo menos controle la replicaciA?n viral para evitar tomar los antirretrovirales.

Al cierre de este artA�culo he podido leer una noticia muy alentadora. Investigadores de HIVACAT han desarrollado una vacuna terapA�utica efectiva para el sida, que permite controlar la replicaciA?n del virus de forma temporal. MA?s concretamente, esta vacuna reduce el 90% de la carga viral de los enfermos durante un aA�o.

Esperemos y deseemos que el futuro nos depare muchas noticias como A�sta que sin lugar a dudas tendrA?n un protagonista comA?n, la BiotecnologA�a.