Estado actual y avances en la enfermedad de Alzheimer

Es frecuente que muchas personas llamen Alzheimer a cualquier demencia, como a diversas cefaleas las singularizan en migraA�a, y se podrA�an citar mA?s ejemplos. La demencia puede ser un sA�ndrome o una enfermedad en sA� misma; quiere esto decir que hay enfermedades degenerativas, genA�ticas o no, que consisten en que el enfermo tiene demencia, sin que esta proceda de otras causas. Es el caso de la enfermedad de Alzheimer, la demencia fronto-temporal, la demencia con cuerpos de Lewy, etc. Por otra parte hay situaciones diversas, tales como lesiones vasculares cerebrales, secuelas de traumatismos craneoencefA?licos, procesos infecciosos encefA?licos y muchas mA?s afectaciones, que causan, entre otras, una demencia; en estos casos la demencia es un sA�ndrome secundario a las causas citadas o a otras. En definitiva una persona tiene demencia cuando, como una enfermedad propia o como consecuencia de daA�o cerebral por diversos motivos, tiene pA�rdida de memoria inmediata o lA?gica y de otras dos funciones cognoscitivas, por lo menos; A�stas pueden tratarse de alteraciA?n en la orientaciA?n visual, espacial o temporal, apraxia, lenguaje, funciones ejecutivas, etca��La demencia interfiere con la actividad de la vida diaria y el paciente tiene preservado el nivel de vigilancia.

La enfermedad que nos ocupa, la demencia de Alzheimer, fue descrita por Kraepelin y los hallazgos neuropatolA?gicos por Alois Alzheimer en 1907, y precisamente en el caso atA�pico de una mujer, muy joven para nuestra idea actual de senilidad, y con una clA�nica inhabitual, en la que predominaban las alteraciones psA�quicas. Estos autores centroeuropeos pertenecA�an a una A�poca en la que las disciplinas neurolA?gicas clA�nicas y anatomopatolA?gicas, y las psiquiA?tricas, estaban sin diferenciar.

La incidencia de cualquier demencia viene a ser de entre 10 y 15 casos nuevos por 1000 personas y aA�o; de ellos aproximadamente la mitad son enfermos de Alzheimer. En 2015, la OMS estableciA? una prevalencia de 47,5 millones de casos de EA en el mundo.

Los casos pueden ser claramente familiares o esporA?dicos. La variedad familiar con carA?cter autosA?mico dominante y comienzo precoz tienen, en el 95% de casos, penetrancia elevada para las mutaciones de los genes APP y presenilina1 (PS1); las mutaciones PS2 tienen menor penetrancia y el comienzo suele ser tardA�o. No obstante, hay casos familiares de comienzo precoz sin ligazA?n a los genes mencionados, y por otra parte en la mayorA�a de los que comienzan despuA�s de los 65 aA�os no se identifican genes patA?genos.

En la EA esporA?dica, el factor genA�tico mA?s conocido es el ligado a la apoliproteA�na E (ApoE). Suelen ser de comienzo tardA�o y en muchos de ellos hay aumento de Apoe4 y descenso de Apoe2. Intervienen ademA?s factores ambientales, como el nivel cultural y social bajo, las lesiones cerebrales previas vasculares, traumA?ticas, etc.

a�?En los A?ltimos aA�os existe mucho interA�s por conocer la funciA?n de la microglA�a, ya que su reacciA?n inflamatoria puede ser protectora, pero tambiA�n agresiva, especialmente en el envejecimiento cerebral normala�?

Las lesiones anatomo-patolA?gicas principales son la formaciA?n de placas extracelulares con depA?sito de material amiloide y la degeneraciA?n neurofibrilar (DNF) intracelular con depA?sito de la proteA�na tau en el citoplasma antes de que se formen los filamentos y estos los a�?ovillosa�?. TambiA�n se encuentra degeneraciA?n grA?nulo-vacuolar en las neuronas piramidales del hipocampo. Otra afectaciA?n importante es la que tiene lugar en las cA�lulas de la microglA�a, con unaA� inflamaciA?n que aumenta con el progreso de la enfermedad.A�

AVANCES EN EL CONOCIMIENTO

Ha sido grande el esfuerzo de muchos investigadores en las A�pocas recientes para conocer a fondo los trastornos morfolA?gicos y funcionales de la E.A. y sobre todo en sus etapas precoces, en un intento de tener una base sobre la que desarrollar tratamientos.A� Estos aspectos objetos de estudio se han indagado a diversas edades, en sujetos normales y enfermos de EA, y muy especialmente en quienes padecen deterioro cognitivo leve (DCL). Estos A?ltimos son aquA�llos que tienen solamente la disminuciA?n de la memoria antes nombrada; y el interA�s radica en saber cuA?les de ellos van a progresar hacia la demencia. Junto a este objeto de investigaciA?n, el diagnA?stico precoz, se encuentra el conocimiento de factores de riesgo que facilitan la clA�nica de la EA.

Otros objetivos de las investigaciones son la bA?squeda de fA?rmacos o procedimientos terapA�uticos de otro tipo que puedan combatir las consecuencias de las lesiones neuropatolA?gicas o la progresiA?n de ellas mismas. Ambos tipos de investigaciA?n, el diagnA?stico precoz y el intento de evitar la progresiA?n en nA?mero y extensiA?n de las lesiones, se complementan.

Respecto a las las pruebas para el diagnA?stico precoz de EA recordar que las hay clA�nicas e instrumentales.

• ClA�nicas: son aquellas que miden la memoria episA?dica verbal. Para ello hay diversos test, como el TAVEC, el CVLT y el test de las 15 palabras de Rey. Las siglas de los dos primeros son, respectivamente: a�?Test Aprendizaje Verbal EspaA�a-Complutensea�? y a�?California Verbal Learning Testa�?. Todos ellos miden el recuerdo libre inmediato y ayudan a identificar la apariciA?n de depA?sito de proteA�na tau, incluso diez aA�os antes de presentarse un DCL. Por descontado detectan la apariciA?n de DCL y el cambio de A�ste a demencia.
• Instrumentales: son las diversas modalidades de resonancia magnA�tica (RM) y las de tomografA�a por emisiA?n de positrones (PET).

Con la RM habitual se puede medir el volumen del hipocampo, zona cerebral mA?s afectada en la EA, y tambiA�n sirve para ver si se trata de una demencia-sA�ndrome por lesiones vasculares o de otra naturaleza. Mediante la RM funcional se puede demostrar los trastornos de conexiA?n con las llamadas a�?default mode networka�? o a�?redes por defectoa�?; esta tA�cnica de RM funcional es un biomarcador muy vA?lido para detectar casos de EA en fase preclA�nica.

Mediante la PET se pueden estudiar diferentes aspectos, segA?n el isA?topo-marcador que se utilice; con el habitual, FDG (18 Fluor-Deoxi-Glucosa), se valora el consumo de glucosa de las distintas zonas cerebrales y por tanto se conoce cA?mo es el metabolismo de las mismas; con el ligando (11C)-(R)-PK 11195, se detecta el grado de activaciA?n o inflamaciA?n de la microglA�a; con el marcador Pittsburg-compuesto B se detectan los depA?sitos de material amiloide; y tambiA�n existen marcadores para valorar la presencia de la proteA�na tau que tiende a agregarse a los ovillos neurofibrilares.

Los estudios de PET para inflamaciA?n son A?tiles sobre todo para conocer el avance de la enfermedad. La PET tambiA�n es un buen marcador para detectar la progresiA?n y distribuciA?n del depA?sito de la proteA�na tau; la valoraciA?n de la proteA�na tau se basa sobre todo en la extensiA?n de su distribuciA?n, desde las zonas mA?s mediales del hipocampo a las mA?s laterales. A diferencia de esto, el valor principal de los depA?sitos de amiloide estA? en su cuantA�a, no en la extensiA?n de su disposiciA?n.

En la prA?ctica clA�nica actual, como hemos dicho, el principal y mA?s asequible de los mA�todos para detectarA� una sospecha de DCLA� o detectar una futura EA, es el test que mide el recuerdo libre inmediato.

Como mA�todo instrumental, la RM funcional de conexiA?n de redes por defecto es muy sensible para detectar la EA preclA�nica. La tA�cnica de elecciA?n como biomarcador del paso de DCL a EA es la RM habitual, mediante la volumetrA�a del hipocampo; si la volumetrA�a es normal y no hay alteraciA?n en los test cognitivos, el 95% de los pacientes no tiene demencia a los 3 aA�os; si la volumetrA�a del hipocampo estA? alterada, procede practicar una PET-amiloide o Pittsburg B.

Para valorar la progresiA?n podrA�a ser A?til la PET de marcadores de inflamaciA?n de la microglA�a, asA� como la de marcadores de tau, ya que esta proteA�na se deposita en el hipocampo antes que la amiloide. Pero los aspectos de la inflamaciA?n y de la agregaciA?n de la proteA�na amiloide y tau a los ovillos neurofibrilares se estA?n investigando y no hay todavA�a resultados definitivos al respecto.

INFLAMACIA�N DE LA MICROGLA?A

Las cA�lulas propiamente nerviosas del encA�falo son las neuronas y las cA�lulas gliales. Las primeras son las que configuran redes mediante conexiones; su funcionamiento es muy simple, ya que se trata de un sistema celular de cA?digo binario on-off; su impulso, que puede ser excitatorio o inhibitorio sobre la cA�lula siguiente, se hace a travA�s de una sustancia que se llama neurotransmisor, y que, en lA�neas generales, actA?a de preferencia en circuitos o redes de una determinada funciA?n; por ejemplo, el neurotransmisor acetil-colina se encuentra en las redes mA?s vinculadas con la memoria, la dopamina en el control de los movimientos, la serotonina en los aspectos emocionales, etca�� Las neuronas no tienen casi reservas energA�ticas y precisan para su trabajo de un constante y suficiente flujo sanguA�neo, que aporte oxA�geno y glucosa.

Las cA�lulas gliales son de varios tipos y funciA?n. Las de la astroglA�a se llaman astrocitos y su misiA?n concierne sobre todo a tareas de sostA�n y de nutriciA?n. Las de la oligodendroglA�a, llamadas oligodendrocitos, son las que mantienen la capa de mielina de las fibras nerviosas, gracias a la cual y a ciertas caracterA�sticas de forma, la descarga neuronal circula hacia la cA�lula receptora de forma eficaz y rA?pida. Finalmente, se encuentran las cA�lulas de la microglA�a, que representan para el cerebro el sistema inmunitario y de defensa frente a destrucciA?n de cuerpos celulares u otros detritos; la activaciA?n de la microglA�a crea una inflamaciA?n limpiadora, con linfocitos, fagocitos, etc, a los que los estudiosos suelen aplicar en su argot el tA�rmino a�?scavengersa�? o barrenderos.

En los A?ltimos aA�os existe mucho interA�s por conocer la funciA?n de la microglA�a, ya que su reacciA?n inflamatoria puede ser protectora, pero tambiA�n agresiva, especialmente en el envejecimiento cerebral normal. Conocemos sugerencias de investigadores, no confirmadas por ensayos, de otro modo imposibles, que vienen a decir de forma simplista lo siguiente: con el envejecimiento normal, desde la edad media de la vida, se van perdiendo neuronas, y es bien conocida la diferencia en volumen y peso del cerebro entre un adolescente o joven y una persona normal simplemente sexagenaria. Los detritus que se producen por la ruptura de neuronas son a�?barridosa�? por una inflamaciA?n fisiolA?gica de la microglA�a; esta inflamaciA?n A?destruye mA?s neuronas que el propio envejecimiento? En el final del siglo XX fue una conmemoraciA?n muy extendida el centenario de la apariciA?n de aspirina, y en algunas conferencias se mencionA? lo siguiente: durante las A?ltimas dA�cadas del siglo pasado fue muy frecuente el uso cotidiano de A?cido acetil salicA�lico, porque, segA?n sus usuarios, con la mayor a�?fluidez de la sangrea�? se prevenA�an la enfermedad coronaria y el infarto de miocardio. Pues bien, en una extensa encuesta hecha en USA en las personas que hoy se llaman de la tercera edad, hubo una clara relaciA?n entre tener menos proporciA?n de demencia y haber usado del citado anti-inflamatorio con intenciA?n antiagregante. La aspirina A?habA�a actuado sobre la mencionada inflamaciA?n o simplemente habA�a reducido los factores de riesgo vascular y de ello se habA�a beneficiado el proceso de envejecimiento? Algunos investigadores americanos quisieron hacer ensayos sobre el uso de AINE para la prevenciA?n del deterioro cognitivo fisiolA?gico por envejecimiento o patolA?gico hacia la demencia; pero no fueron autorizados.

La neuroinflamaciA?n crA?nica, mediada sobre todo por la microglA�a, es un factor esencial en el envejecimiento y en la neurodegeneraciA?n. En junio de 2017, Raj y cols. han publicado los resultados de una investigaciA?n sobre la inflamaciA?n de la microglA�a en ancianos sanos, enfermos de Alzheimer y modelos de ratas viejas; en estos animales encontraron un patrA?n genA�tico relacionado con inflamaciA?n, fagocitosis y homeostasis lipA�dica. En los seres humanos, los primeros signos de inflamaciA?n se encuentran en la edad media, y las proteA�nas microgliales asociadas con fagocitosis (CD68) o con presentaciA?n antigA�nica (HLA-DR) se incrementan de forma progresiva con la edad, si bien los primeros aumentos se detectan en una edad media de 53,2 +/- 2 aA�os. Como ya se ha dicho en un apartado previo, la inflamaciA?n se detecta con RM y un marcador especial. Mediante esta tA�cnica se demuestra postmortem que la actividad microglial es mA?s intensa en los casos de EA de comienzo precoz.

En otra investigaciA?n, publicada en Brain en 2016, y llevada a cabo por Hamelin y cols., se estudiaron 96 sujetos, de los cuales 32 eran controles y el resto padecA�a EA, 38 en fase incipiente y 26 con demencia. DespuA�s de distintas valoraciones, los autores creen que la activaciA?n microglA�al puede tener un papel protector de la progresiA?n clA�nica en los estadios precoces.

En la misma revista, en 2015, Fanz y cols. describieron un estudioA� de 8 pacientes con EA (66 +/- 4,8 aA�os) y de 14 controles; en este trabajo se emplearon PET con ligandos de inflamaciA?n microglial, marcadores de amiloide y metabolismo de glucosa. Encontraron una asociaciA?n casi general entre inflamaciA?n, amiloidosis e hipometabolismo, si bien el nivel de inflamaciA?n podA�a ser independiente del volumen de amiloidosis, sobre todo en las fases tardA�as de EA.

Resulta por tanto evidente que la inflamaciA?n microglial juega un papel esencial en los procesos de envejecimiento normal y patolA?gico, en el sentido de deterioro cognitivo; no obstante, todavA�a no estA?n claros todos los aspectos, ya que puede representar unA� factor de protecciA?n en algunas etapas, puede tener un componente agresivo en la progresiA?n del envejecimiento, y es posible que existan factores genA�ticos aA?n no conocidos.A�

CONECTIVIDAD CON LAS REDES

En abril de 2017 se publicA? un trabajo de Klaassens y cols. en Frontiers in Aging Neuroscience. Se investigA? la conectividad cerebral, mediante RM funcional, en 12 adultos jA?venes (22,8 +/- 2,8 aA�os), 12 adultos seniles (73,1 +/- 5,2 aA�os) y 12 pacientes con EA. Se les realizaron 6 RM a cada grupo.

Lo mA?s destacado fue que los ancianos normales tenA�an reducciones difusas de conectividad, mientras que los pacientes con EA tenA�an las reducciones sA?lo entre las redes por defecto y el precuneus, es decir con la porciA?n cerebral mA?s relacionada con la memoria inmediata.

En otra reciente publicaciA?n (junio de 2017), Onoda y cols. admiten que se puede distinguir el DCL de la EA con el 81.9% de acierto, pero que la distinciA?n de aquA�llos con los ancianos sanos sA?lo alcanza un 43,1% de seguridad. Por el contrario, un A�ndice de conectividad funcional de la parte medial del lA?bulo temporal, basado en la frecuencia de distribuciA?n, ofrece una seguridad entre el 76,5 y el 80,3% para identificar a los pacientes con EA. De ahA� que concluyan admitiendo que podrA�a ser un buen biomarcador para EA la frecuencia de conectividad basada en la distribuciA?n del A�ndice de conectividad.A� A�A�

Estudio sobre los ovillos neurofibrilares en la EA

Por otra parte, el pasado mes de julio Park y cols, de Seul, han publicado un trabajo asobre ovillos neurofibrilares en la EA en a�?Sci Signala�?. Es conocido que los ovillos neurofibrilares se aglutinan con una variedad insoluble de proteA�na beta amiloide; pero, recientemente estos investigadores han visto que la forma soluble de la beta amiloide (sAB) tambiA�n contribuye al deterioro al impedir que las cA�lulas nerviosas formen sinapsis. Este fenA?meno se produce porque la sAB interfiere en el proceso de sinapsis, actuando sobre un inhibidor de la CaMKkinasa que es la enzima que activa la proteA�na CaMKIV.

SegA?n el citado trabajo serA�a una posibilidad terapA�utica poder actuar sobre la activaciA?n mencionada para suprimir efectos patolA?gicos de la beta amiloide en los pacientes.A�

Finalmente y sobre los aspectos terapA�uticos de la EA, destacar que son los siguientes:

• Factores pronA?sticos: la falta de antecedentes familiares de la enfermedad y el nivel cultural alto, son datos favorables.
• Factores protectores: desde la edad media de la vida: 1) Cuidarse de no introducir factores de riesgo vascular, o si son inevitables (hipertensiA?n arterial esencial, diabetes mellitus tipo 2, etc.), tratarlos correctamente y controlarlos. 2) Hacer deporte proporcionado a sus condiciones fA�sicas. 3) Mantener una actividad intelectual adecuada. 4) Queda por mencionar la posibilidad no probada de retrasar la demencia con el uso de ciertos anti-inflamatorios; pero, hoy por hoy, no es ortodoxo su empleo.
• DiagnA?stico precoz: detectar las fases precoces y el DCL, y ser tratado por un neurA?logo. En estas etapas, los A?nicos fA?rmacos de discreta eficacia son los siguientes: a) Inhibidores de la enzima acetil-colinesterasa, y por ello capaces de favorecer los niveles del neurotransmisor acetil-colina, que es mA?s vinculado con los circuitos de la memoria en el cerebro. b) Algunos otros colinA�rgicos, como galantamina y rivastigmina. c) El fA?rmaco memantina, que es un antagonista de los receptores de N-metil-D-aspartato. Todos ellos suelen ser bien tolerados y probablemente inducen ligera mejorA�a en estas etapas iniciales; pero, ni la eficacia es intensa ni probablemente retrasa la evoluciA?n de la enfermedad.
• Fase de demencia: los fA?rmacos mencionados antes no tienen eficacia. EstA?n en estudio la bA?squeda de mA�todos, farmacolA?gicos o no, que actA?en corrigiendo los trastornos que estA?n describiendo las investigaciones antes referidas.

En este sentido, los ensayos clA�nicos, BACE y vacunas contra la proteA�na amiloide han fracasado; se ha logrado reducir las placas de amiloide en el cerebro, pero no se ha conseguido mejorA�a cognitiva. Con los ensayos clA�nicos de vacunas en humanos hubo, ya hace aA�os, complicaciones graves del tipo de encefalitis.

Algunas de las investigaciones mencionadas tratan de encontrar utilidad terapA�utica, especialmente sobre los depA?sitos de proteA�na tau, sobre la inflamaciA?n de la microglA�a y sobre la potenciaciA?n del efecto pernicioso de los ovillos neurofibrilares sobre la formaciA?n de sinapsis neuronales.

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BIBLIOGRAFA?A

Longitudinal influence of microglial activation and amyloid on neuronal function in Alzheimera��s disease: Fan Z. et als. Brain, 2015 Dec. 138 (Pt 12): 3685-98.

Early and protective microglial activation in Alzheimera��s disease: a prospective study using 18F-DPA-714 PET imaging: Hamelin L et als. Brain.2016 Apr. 139 (Pt 4) 1252-64.

Diminished Posterior Precuneus Connectivity with the Defaut Mode Network Differenciates Normal Aging from Alzheimera��s Disease: Bernadet L. Klaassens et als. Frontiers in Aging Neuroscience, 2017 April, vol 9, article 97.

Increased White Matter Inflammation in Aging-and Alzheimera��s Disease Brain: Divya Raj et als. Frontiers in Molecular Neuroscience, 2017 June, vol 10, article 206.

Can a resting-state functional connectivity index identify patients with Alzheimera��s disease and mild cognitive impairment across multiple sites? Onoda K. et als. Brian Connect. 2017, Jun 30, dol: 10, 1089/brain.2017.0507.

Recent publications from the Alzheimera��s Disease Neuroimaging Initiative: Reviewing progress toward improved AD clinical trials. Weiner M.W. et als. Alzheimera��s and Dementia, 13, 2017.

Untangling How Amyloid Causes Problems for Neurons in Alzheimera��s Disease: Park D. et als. Sci Signal 2017 Jul; 10 (487).

Agradecimientos: se hace constar la colaboraciA?n prestada por la Dra. SA?nchez Alonso, neurA?loga del H.U. Puerta de Hierro de Madrid (Majadahonda) y experta en demencia.