GuA�a de biosimilares para mA�dicos

Biosim que preside JoaquA�n Rodrigo, tambiA�n director general de Sandoz en EspaA�a, ha elaborado una GuA�a de Biosimilares para MA�dicos, cuyo objetivo es aportar un documento que sirva como referente a los mA�dicos y otros profesionales sanitarios y les aporte conocimientos esenciales de los principios farmacolA?gicos y de regulaciA?n de los medicamentos biosimilares. Entre otras cosas, esta GuA�a explica que ntes de conseguir la autorizaciA?n de comercializaciA?n, los medicamentos biosimilares han debido pasar una exhaustiva evaluaciA?n cientA�fica. Esta se basa en un ejercicio de comparabilidad que permite demostrar la biosimilitud entre el biosimilar y su medicamento de referencia.

El concepto cientA�fico decomparabilidad estA? claramente establecido por la EMA6,7 y consiste en probar que no existen diferencias significativas entre el medicamento biosimilar y su biolA?gico de referencia mediante pruebas fisicoquA�micas y de actividad biolA?gica altamente sensibles. Es un ejercicio que se realiza tanto para modificaciones en los procesos de producciA?n en medicamentos biolA?gicos de referencia como en el desarrollo de medicamentos biosimilares. El ejercicio de comparabilidad se lleva a cabo en varias etapas:

• Etapa de comparabilidad fA�sico-quA�mica: se realizan ensayos fA�sicoquA�micos mediante tA�cnicas analA�ticas para demostrar la comparabilidad estructural entre ambos medicamentos (medicamento original y medicamento biosimilar).
• Etapa de comparabilidad de la actividad biolA?gica: se realizan ensayos preclA�nicos, que incluyen estudios in vitro, ex vivo y, cuando se estimen necesarios, in vivo, para comparar la actividad biolA?gica del medicamento de referencia y el biosimilar en una baterA�a de bioensayos que permiten caracterizar las funciones biolA?gicas mA?s relevantes para su acciA?n terapA�utica y su toxicidad (p. ej. uniA?n a receptores o a sus dianas biolA?gicas, transducciA?n de seA�ales biolA?gicas, viabilidad celular).
• Etapa de comparabilidad clA�nica: se valora la comparabilidad en el comportamiento farmacocinA�tico y farmacodinA?mico del medicamento de referencia y el medicamento biosimilar en seres humanos. Por lo general, se ha de realizar algA?n estudio comparativo de eficacia y seguridad en pacientes que confirme que el comportamiento clA�nico de ambos medicamentos es comparable. Para ello se elige el diseA�o de ensayo clA�nico que tenga la mA?xima capacidad de encontrar diferencias si las hubiera, que no es necesariamente el mismo diseA�o que utilizA? el original para demostrar la eficacia clA�nica.

La idea que subyace a este desarrollo en etapas es que las pequeA�as diferencias que puedan encontrarse entre el medicamento de referencia y el biosimilar no tienen un impacto relevante en el resultado terapA�utico final en cada una de las indicaciones para las que ha sido aprobado.

El objetivo del desarrollo de un medicamento biosimilar no es que este demuestre una relaciA?n beneficio/riesgo positiva en cada una de las indicaciones clA�nicas que estA?n aprobadas para el medicamento de referencia, sino garantizar que ambos medicamentos (original y biosimilar) son lo suficientemente semejantes para garantizar que no habrA? diferencias importantes en su eficacia y seguridad. Para ello los reguladores revisan una por una cada una de las indicaciones y las aceptan a la vista de los resultados del ejercicio de comparabilidad y del conocimiento de los mecanismos implicados en el efecto terapA�utico en cada una de ellas. Este proceso es lo que se conoce como extrapolaciA?n de indicaciones. Cabe resaltar que el reconocimiento de indicaciones implica que las agencias han evaluado tanto las pequeA�as diferencias que pueda haber entre el biosimilar y el producto de referencia como los mecanismos implicados en la eficacia en cada indicaciA?n, y han estimado que no se esperan diferencias de eficacia o seguridad entre el biosimilar y el original.

La EMA demanda que durante el desarrollo de los medicamentos biolA?gicos originales se evalA?e su inmunogenicidad, cuestiA?n que analiza en detalle en guA�as especA�ficas9,10. Con ello se determina la tendencia de un fA?rmaco a inducir anticuerpos anti-medicamento, y las posibles consecuencias clA�nicas. Puesto que pequeA�as variaciones estructurales pueden modificar el perfil inmunogA�nico de cualquier biolA?gico, diversos estudios de inmunogenicidad se exigen tambiA�n a los candidatos a biosimilar.

En la mayorA�a de casos, la apariciA?n de anticuerpos frente a un medicamento biolA?gico, ya sea original o biosimilar, no tiene repercusiones clA�nicas relevantes. De hecho, la determinaciA?n de anticuerpos frente a un medicamento biolA?gico no se realiza en la prA?ctica clA�nica habitual. Sin embargo, algunas veces la inmunogenicidad puede tener consecuencias en la eficacia del medicamento (especialmente si se trata de anticuerpos neutralizantes) o en su seguridad. Ante este posible efecto, que afecta por igual a medicamentos originales y biosimilares, se debe estar especialmente vigilante tras el lanzamiento. Por eso, la EMA solicita un Plan de GestiA?n de Riesgos (EU-RMP) una vez comercializados (sea original o biosimilar). Dicho plan suele incluir una especial vigilancia de la inmunogenicidad y debe formar parte del expediente del producto presentado a la EMA.

Los medicamentos biosimilares tienen las mismas garantA�as de calidad, eficacia y seguridad que los medicamentos de referencia, tras haber sido avalados por la EMA.A� AdemA?s, hay una evaluaciA?n post-comercializaciA?n idA�ntica a la de cualquier otro medicamento biolA?gico, que incluye un sistema de farmacovigilancia, con el fin de poder detectar cambios en el balance riesgo/beneficio y controlar la seguridad y la inmunogenicidad de los medicamentos.

Cuando el laboratorio presenta el dosier con todos los ensayos de calidad, no clA�nicos y clA�nicos, ha de presentar un Plan de GestiA?n de Riesgos (EU-RMP) junto con la solicitud de autorizaciA?n, que ha de ser aprobado por la Agencia. En este plan se describe el perfil de seguridad del medicamento, asA� como los riesgos potenciales que pudiesen asociarse a su utilizaciA?n, y si se produjera un problema en la seguridad y la eficacia, cA?mo controlarlo.