Protocolo gA�nico para distrofia

CientA�ficos de la Universidad de Valencia y del Incliva han validado una novedosa metodologA�a para el tratamiento de la distrofia miotA?nica de tipo 1 (DM1), a travA�s del aumento terapA�utico del gen muscleblind, mediante el silenciamiento de otro, llamado miRNAs. La investigaciA?n, realizada en un modelo animal y publicada en ‘Scientific Reports’, abre la puerta a reducir la atrofia y otras manifestaciones musculares derivadas de la patologA�a.

SegA?n ha informado la instituciA?n acadA�mica en un comunicado, la distrofia miotA?nica de tipo 1 (DM1) es una enfermedad hereditaria rara, cuya causa genA�tica radica en una expansiA?n de mA?s de cincuenta copias de tres nucleA?tidos (CTG) en el gen DMPK (dystrophia myotonica-protein kinase). Es el tipo de distrofia muscular «mA?s comA?n» en adultos con una prevalencia a nivel mundial de uno por cada 8.000 nacimientos. A nivel clA�nico, suele manifestarse entre los 15 y los 35 aA�os, y es una enfermedad que afecta a mA?ltiples A?rganos: la musculatura esquelA�tica, el corazA?n y el sistema nervioso central.

La metodologA�a validada en la mosca del vinagre (Drosophila melanogaster) por el grupo valenciano ataca la enfermedad a nivel molecular potenciando un gen, muscleblind, causante de sA�ntomas de la enfermedad tales como atrofia, miotonia y cardiopatA�a, mediante el silenciamiento de otro gen, miRNA. Se trata de pequeA�as molA�culas conocidas por su funciA?n como reguladores de la expresiA?n gA�nica y que, algunas de ellas, se han visto alteradas en DM1.

Este trabajo analiza el efecto del silenciamiento como «una potencial terapia para reducir y aliviar los problemas musculares de la enfermedad, en una fase inicial, tales como la atrofia que lleva al fallo respiratorio, la primera causa de muerte en DM1», ha explicado la UV. La metodologA�a ha sido desarrollada por investigadores del Departamento de GenA�tica y de la Estructura de InvestigaciA?n Interdisciplinar en BiotecnologA�a y Biomedicina (ERI BIOTECMED) de la UV, y del Grupo de GenA?mica Traslacional del Instituto de InvestigaciA?n Sanitaria del Hospital ClA�nico de Valencia (Incliva). El grupo estA? dirigido por RubA�n Artero, profesor titular de GenA�tica de la Facultad de Ciencias BiolA?gicas.

Los sA�ntomas mA?s caracterA�sticos de la distrofia miotA?nica de tipo 1 son la dificultad para la relajaciA?n muscular (miotonia), la pA�rdida de masa muscular (atrofia), las manifestaciones sistA�micas cardA�acas, respiratorias, gastrointestinales, endocrinas, cognitivas y otras como cataratas. Hasta ahora, las estrategias terapA�uticas que se habA�an testado en diferentes modelos animales iban dirigidas a degradar el gen DMPK. A pesar del gran esfuerzo en hallar una estrategia eficaz aplicable a la distrofia miotA?nica de tipo 1, ninguna ha llegado a la clA�nica. Por el contrario, una alternativa poco estudiada en DM1 es la modulaciA?n terapA�utica de la expresiA?n gA�nica, que busca aumentar o disminuir la expresiA?n endA?gena de un gen para aliviar un determinado estado patolA?gico.

El estudio se ha centrado en la patologA�a a nivel muscular, empleando moscas modelo con 480 repeticiones en mA?sculo como consecuencia del sistema de expresiA?n UAS/Gal4 y a la presencia de un driver especA�fico de musculatura, Myosin heavy chain (Mhc)-Gal4. Estas moscas modelo DM1 se cruzaron con moscas que expresan unas construcciones «seA�uelo» o «sponge», es decir, expresan ARN que contienen muchas dianas para un miRNA dado, lo que genera una falta de funciA?n del mismo.

AsA�, al cruzar los dos tipos, se consiguiA? reducir la funciA?n del miRNA de manera especA�fica en mA?sculo. Utilizando esta estrategia se han identificado dos genes, dme-miR-277 y dme-miR-304, reguladores de la expresiA?n de muscleblind en el mA?sculo de Drosophila. «Los resultados han sido sorprendentes, ya que el modelo animal de DM1 mostrA? un incremento de los niveles de muscleblind respecto de los controles al silenciar dme-miR-277 y dme-miR-304 respectivamente», explica EstefanA�a Cerro, del grupo de investigaciA?n. La eficacia de esta estrategia terapA�utica tambiA�n se ha demostrado a nivel funcional, puesto que el aumento de los niveles de muscleblind por el silenciamiento de dme-miR-277 y de dme-miR-304 era capaz de aumentar la musculatura de estas moscas. Asimismo, el silenciamiento de estos dos miRNAs mejoraba la actividad locomotora de las moscas con distrofia miotA?nica. A nivel fisiolA?gico y funcional, ha aumentado la supervivencia media de las moscas.